Sindrome di Klinefelter

Cos’è

La sindrome di Klinefelter è una condizione genetica caratterizzata dalla presenza di un cromosoma X in più negli individui di sesso maschile. Normalmente il soggetto di sesso maschile presenta un totale di 46 cromosomi di cui 22 coppie di cromosomi cosiddetti autosomici (numerati da 1 a 22) e una coppia di cromosomi sessuali di cui un cromosoma X (ereditato dalla madre) e un cromosoma Y (ereditato dal padre). Nelle persone con Klinefelter è invece presente un cromosoma X aggiuntivo che può essere di derivazione materna o paterna. Tale rischio si è visto che aumenta con l’aumentare dell’età materna e paterna al concepimento. In gergo medico si parla di aneuploidia dei cromosomi sessuali. Tali uomini non avranno più, quindi, un corredo cromosomico con 46 ma bensì 47 cromosomi (47,XXY). Ciò è vero in circa il 90% dei persone con Klinefelter, portatori di quella che si definisce “variante classica” della sindrome.

C’è poi una piccola percentuale di pazienti che presenta un corredo cromosomico definito come “mosaicismo” (46,XY/47,XXY) in cui alcune cellule del loro organismo hanno un corredo cromosomico alterato con 47 cromosomi e altre con un corredo corretto con 46 cromosomi. Il quadro clinico qui sarà dipendente dalla percentuale e dalla distribuzione nei diversi tessuti della linea aneuploide con 47 cromosomi.

La frequenza di questa condizione genetica, un tempo annoverata tra le malattie rare, è in realtà tutt’altro che rara e si stima che 1 maschio ogni 660 presenti questo assetto cromosomico peculiare. Esistono poi altre forme molto rare che vengono assimilate alla sindrome di Klinefelter, benché siano geneticamente e clinicamente differenti, in cui il numero di cromosomi X aggiuntivi può essere anche di 3 o 4 (48,XXXY e 49,XXXXY).

Sindrome di Klinefelter: come si manifesta

Gli uomini portatori di questa sindrome sono caratterizzati da un quadro clinico altamente variabile da soggetto a soggetto e in alcuni casi è talmente sfumato da non essere nemmeno diagnosticato se non in età adulta e solo se la persona cerca di avere figli. Diversi studi della letteratura scientifica hanno infatti dimostrato che la percentuale di diagnosi è inferiore alla reale prevalenza di questa condizione genetica e che verosimilmente il 40-50% degli uomini con assetto cromosomico 47,XXY non vengono mai diagnosticati.

La sindrome di Klinefelter, alla nascita, non presenta in genere caratteristiche di particolare evidenza. I bambini hanno perlopiù uno sviluppo dei genitali maschili esterni regolare, benché talora possano essere presenti testicoli ritenuti, cioè uno o entrambi non scendono correttamente nella sacca scrotale, oppure presentare alterazioni delle dimensioni o della conformazione peniena.

Durante l’infanzia i bambini con sindrome di Klinefelter possono non presentare tratti particolari benché sia possibile ritrovare aspetti tipici come:

• un carattere poco incline alla socializzazione con i coetanei;
• maggiori difficoltà di apprendimento scolastico;
• deficit di attenzione.

Al momento della pubertà in genere i ragazzi presentano uno sviluppo puberale spontaneo e in linea temporale con i loro coetanei. Solo raramente è possibile osservare un ritardo di sviluppo puberale o addirittura, ancora più raro, un mancato sviluppo. Quello però che sarà presente nella totalità dei pazienti è un disaccoppiamento tra la progressione dello sviluppo puberale – sviluppo del pene e dei caratteri sessuali secondari – e l’incremento del volume dei testicoli, che ad un certo punto si arresta e può andare incontro a regressione. 

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Testicoli e dimensioni

Il volume testicolare finale dei soggetti con sindrome di Klinefelter si attesta intorno ai 3-5cc, pari a quello di una piccola oliva, invece di raggiungere il volume pieno del maschio adulto che è paragonabile a quello una noce di medie dimensioni (15-25cc). 

Nella sindrome di Klinefelter la componente cellulare dei testicoli preposta alla produzione di testosterone (cellule di Leydig) si attiva regolarmente favorendo l’incremento dei livelli circolanti di testosterone, l’ormone maschile per eccellenza: questo garantirà la progressiva virilizzazione dei pazienti con Klinefelter. Dall’altra parte, invece, la componente testicolare rappresentata dai tubuli seminiferi, che nel maschio adulto sono responsabili di più dell’80% del volume finale del testicolo, e sede della spermatogenesi, non si svilupperanno e andranno incontro ad un progressivo processo di atrofia e degenerazione che culminerà nell’assenza di produzione di spermatozoi e infertilità nella quasi totalità dei casi. 

Tale degenerazione dei tubuli seminiferi porterà anche ad una progressiva fibrosi dei testicoli che, oltre ad essere di piccole dimensioni, saranno anche di consistenza nettamente aumentata. Sempre durante la pubertà può presentarsi una crescita sproporzionata degli arti rispetto al tronco (braccia e gambe lunghe in relazione al tronco) e ginecomastia (ingrandimento della ghiandola mammaria maschile). Può verificarsi anche una scarsa rappresentazione della crescita pilifera (peli) al volto o sul corpo. Tali caratteristiche sono legate sia alla relativa carenza androgenica sia ad aspetti genici dipendenti dal cromosoma X in sovrannumero.

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Testosterone: come cambia la produzione 

In genere la produzione di testosterone resta all’interno dei limiti di normalità, anche se magari con livelli non particolarmente alti, anche fino alla terza/quarta decade di età quando poi inizia ad andare al di sotto dei riferimenti normali.

Il quadro ormonale può essere estremamente variabile da soggetto a soggetto e il quadro clinico che ne deriva può essere anche differente in base alla sensibilità recettoriale individuale agli androgeni. Per questo motivo sarà necessario valutare il singolo paziente per decidere il momento più opportuno in cui iniziare il supporto con la terapia ormonale.

Fertilità e infertilità dell’uomo

In età adulta sarà poi presente l’aspetto relativo all’infertilità, praticamente totale nei pazienti con variante “classica” (47,XXY). In tali uomini, infatti, l’unica chance di fertilità è rappresentata dal tentativo di recuperare spermatozoi direttamente a livello testicolare mediante un piccolo approccio chirurgico (TESE, estrazione spermatica intra-testicolare) e il loro successivo impiego in tecniche di procreazione medicalmente assistita (PMA) presso centri specializzati. 

Nei pazienti Klinefelter con corredo cromosomico mosaico, invece, sarà anche possibile, in alcuni casi, una fertilità spontanea con presenza di spermatozoi nell’eiaculato.

Sindrome di Klinefelter e possibili condizioni associate

La sindrome di Klinefelter, in ragione delle sue caratteristiche genetiche, ormonali e metaboliche, si associa a una maggiore incidenza (che non significa certa presenza) di alcune condizioni cliniche associate quali: 

• osteoporosi;
• ginecomastia;
• tromboembolismo venoso;
• obesità/sovrappeso;
• sindrome metabolica;
• diabete mellito;
• alcune neoplasie (mammella, mediastino, organi ematopoietici);
• disturbi dell’asse tiroideo;
• malattie autoimmuni (per esempio il lupus eritematoso);
• alterazioni congenite dell’apparato valvolare cardiaco e patologie cardiovascolari.

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Esame genetico e Diagnosi prenatale 

La sindrome di Klinefelter è oggi talora diagnosticata ancora prima della nascita grazie alla sempre maggiore diffusione delle tecniche di diagnosi prenatale. In tal caso la madre saprà già prima del parto della presenza dell’aneuploidia cromosomica del nascituro e dopo la nascita verrà eseguita, a ulteriore conferma, l’esecuzione del cariotipo, cioè l’esame genetico di base che permette la conta dei cromosomi di un individuo mediante un semplice prelievo di sangue dal braccio e che rappresenta la tecnica “gold-standard” per la diagnosi della sindrome di Klinefelter.

In tutti gli altri casi si parte in genere dal sospetto clinico, che può derivare dalla presenza di una delle caratteristiche cliniche prima descritte durante la vita adolescenziale, puberale o adulta. La conferma diagnostica deriva poi dall'esecuzione del cariotipo (analisi cromosomica) a cui faranno seguito gli accertamenti ormonali del caso come indicato a seguire.

Un’evenienza frequente di diagnosi in un adulto è per esempio il riscontro di azoospermia, assenza di spermatozoi nell’eiaculato, associato a un volume testicolare nettamente ridotto durante accertamenti eseguiti per infertilità di coppia, magari nella terza decade di vita. È infatti noto che circa il 10% dei soggetti azoospermici nelle coppie infertili risulta essere portatore di aneuploidia 47,XXY.

Terapia ormonale sostitutiva

Una volta confermata la diagnosi andranno completate le indagini anche in relazione all’età del paziente e al suo quadro clinico di partenza. Se il soggetto è già sviluppato andrà sicuramente valutato il suo assetto ormonale per verificare la necessità di una terapia sostitutiva. Il soggetto con sindrome di Klinefelter presenta, a partire dallo sviluppo puberale, un aumento progressivo dei livelli di due ormoni secreti dall’ipofisi che sono le due gonadotropine, LH (ormone luteinizzante) e FSH (ormone follicolo-stimolante), che saranno molto elevati (soprattutto FSH) e dei livelli di testosterone che potranno inizialmente essere dentro la parte bassa dei range di normalità per poi progressivamente declinare e andare al di sotto della normalità con la comparsa di sintomi specifici:

• calo del desiderio sessuale;
• assenza di erezioni spontanee;
• deficit erettile in caso di stimolo sessuale.

E sintomi aspecifici:

• stanchezza;
• scarso sviluppo della massa muscolare;
• tendenza all’accumulo di grasso, soprattutto viscerale;
• apatia;
• deflessione del tono dell’umore;
• facile faticabilità. 

Andranno eseguiti screening di base diagnostico-strumentali e successivi follow-up di condizioni che possono associarsi come descritto in precedenza avvalendosi, eventualmente, di consulenze di altri specialisti in un quadro di approccio multidisciplinare.

Sindrome di Klinefelter e terapie

Il paziente con sindrome di Klinefelter può necessitare di terapia ormonale sostitutiva con testosterone nel momento in cui vada incontro ad una produzione insufficiente o presenti sintomi specifici di carenza androgenica pur in presenza di livelli di testosterone magari appena sopra i limiti inferiori di normalità. In questo caso le terapie possibili saranno rappresentate dalla somministrazione di testosterone

1. per via intramuscolare (iniezioni) 
2. per via transdermica (gel da applicare sulla cute)

Tali terapie devono essere prescritte e seguite dallo specialista endocrinologo.

Secondo necessità possono poi essere indicati trattamenti per condizioni associate quali trattamenti per l’osso, per le condizioni di alterato metabolismo come le alterazioni della glicemia o del profilo lipidico. Potranno altresì essere indicate terapie di supporto, secondo età e necessità del paziente di tipo

• neuropsichiatrico
• psicologico
• psicosessuologico.

La ginecomastia, l'ingrandimento della ghiandola mammaria maschile, può necessitare una correzione chirurgica, specie se particolarmente accentuata, sia per disagio soggettivo del paziente sia per l’aumentato rischio neoplastico. Sarà altresì importante che il soggetto con sindrome di Klinefelter sia spronato a tenere uno stile di vita il più possibile sano e attivo con queste raccomandazioni:

• controllo del peso corporeo;
• regolare attività fisica;
• astensione da fumo;
• astensione dal consumo di alcolici.

LA DIAGNOSI E LA CURA DELLA SINDROME DI KLINEFELTER IN AUXOLOGICO

Le persone con sindrome di Klinefelter possono essere presi in carico presso Auxologico facendo riferimento al Centro di Endocrinologia Ginecologica e Andrologica diretto dal Prof. Marco Bonomi e parte del Dipartimento di Endocrinologia e Malattie del Metabolismo di Auxologico. Grazie alla presenza di ambulatori endocrinologici dedicati è infatti possibile accedere alle cure del caso.

L’approccio, che prevede la prima valutazione dello specialista endocrinologo, regista dell’iter diagnostico e terapeutico di questi pazienti, può poi prevedere un approccio multidisciplinare secondo necessità. I pazienti potranno infatti essere indirizzati a consulenze di tipo genetico, dietistico, cardiologico, urologico, osseo, psicosessuologico o altro, secondo necessità e sempre nell’ambito del nostro Istituto. Il paziente con sindrome di Klinefelter presso Auxologico può essere preso in carico già dall’infanzia e fino all’età adulta, senza necessità di cambiare dall’endocrinologo pediatra all’endocrinologo dell’adulto durante l’età di transizione, grazie alla presenza di specialisti endocrinologi dedicati a questa specifica condizione.

Il Centro diretto dal Prof. Marco Bonomi è parte e membro fondatore del Gruppo KING della Società Italiana di Andrologia e Medicina della sessualità, una rete nazionale che riunisce i centri italiani riconosciuti come centri di eccellenza nella gestione clinica della sindrome di Klinefelter. Il Centro del Prof. Marco Bonomi è inoltre riconosciuto come centro di riferimento dalle principali associazioni di pazienti dedicate alla sindrome di Klinefelter tra cui l’associazione Nascere Klinefelter e l’associazione Svitati 47.

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