Sindrome di Rett

La sindrome di Rett è una malattia del neurosviluppo che colpisce principalmente, ma non esclusivamente, soggetti di sesso femminile. È una malattia rara, in quanto la sua incidenza è stimata attorno a 1 ogni 10.000 nati, ma rappresenta la seconda causa di disabilità intellettiva negli individui di sesso femminile.

Deve il suo nome al medico austriaco che per primo la riconobbe, Andreas Rett, in seguito alla casuale osservazione nel suo ambulatorio di due bambine, che avevano un simile movimento delle mani, come se le stessero lavando. Rivalutò altre bambine che aveva visitato in precedenza e nel 1966 pubblicò il primo articolo in cui si definiva la malattia.

I sintomi della sindrome di Rett

Nella forma classica della sindrome di Rett, le bambine hanno uno sviluppo prenatale e postnatale normale fino a circa 6-18 mesi, a volte anche 36 mesi quando si arresta l’acquisizione delle tappe dello sviluppo. Si perdono le abilità precedentemente acquisite come l’uso intenzionale delle mani e il linguaggio verbale. Questa fase viene definita “regressione” ed è un elemento tipico della sindrome di Rett, che può indirizzare i medici a sospettare la diagnosi. È in questo periodo che compaiono i movimenti stereotipati delle mani (ad esempio la simulazione di lavaggio) e la disabilità diventa evidente. Si assiste anche a un comportamento ritirato, definito come "autistico". Tuttavia, questo atteggiamento viene poi recuperato nel tempo e anche se la maggior parte delle bambine con sindrome di Rett non sono in grado di parlare, non perdono il contatto visivo e comunicano con lo sguardo, molto intenso. È per questa ragione che vengono definite come le “bimbe dagli occhi belli”.
La deambulazione viene conservata più a lungo, spesso non viene persa, anche se con la crescita può comparire una severa scoliosi che può invalidare anche l’autonomia del cammino. Un’altra problematica di rilievo nella sindrome di Rett è l’epilessia in alcuni casi anche farmaco-resistente, ossia non controllabile con farmaci antiepilettici, la presenza di apnee e iperventilazione. A tutto ciò si accompagna il rallentamento della crescita della circonferenza cranica, che viene definita microcefalia, una scarsa crescita del corpo per cui sono spesso molto magre e piccoline.

La sindrome di Rett è caratterizzata da ampia eterogeneità clinica e, oltre alla forma classica, sono note delle forme varianti, che differiscono nel periodo di esordio e nel tipo di severità clinica. Le forme varianti più studiate sono una “forma a esordio precoce dell’epilessia”, caratterizzata dall’insorgenza di plurime crisi epilettiche e spasmi infantili sin dai primi giorni di vita, spesso farmaco-resistenti, e una forma detta “congenita” in cui è difficile identificare la fase di regressione perché la disabilità appare subito dopo la nascita e la “variante a linguaggio preservato” che al contrario ha un’evoluzione più lieve.

Nei pazienti di sesso maschile il quadro clinico è molto più severo e purtroppo spesso la malattia è letale nei primi anni di vita.

Malattia genetica e varianti

È una malattia genetica che nell’80% dei casi totali e nel 95% dei casi con Rett classica è dovuta alla presenza di mutazioni nel gene MECP2. Il gene è localizzato nel cromosoma X (Xq28). Poiché nei maschi è presente un solo cromosoma X, un difetto in MECP2 ha un effetto ancora più devastante fino a essere letale, mentre nelle bambine la presenza di una copia sana e una difettiva del gene determina la manifestazione della sindrome di Rett. Si spiega così perché la sindrome colpisca principalmente le persone di sesso femminile. MECP2 è un gene molto importante, che regola la produzione di una proteina espressa in tutto il corpo, ma molto abbondante nel sistema nervoso, dove ha un ruolo cruciale nel determinare il funzionamento di molti geni a valle. Una sorta di “master gene”. Se il gene è mutato, la proteina MeCP2 non viene prodotta o comunque viene prodotta in una forma che funziona in modo non corretto.

La forma a insorgenza precoce dell’epilessia è causata da mutazioni in un altro gene, CDKL5, anch’esso localizzato sul cromosoma X, seppure in questo caso i maschi abbiano manifestazioni cliniche simili a quelle delle bambine. Il rischio riproduttivo è molto simile a quello spiegato per il gene MECP2.

Esiste infine un terzo gene, FOXG1, che non si trova sul cromosoma X e in questo caso la malattia colpisce con uguale frequenza entrambi i sessi. I pazienti con mutazione in FOXG1 presentano una forma congenita della sindrome di Rett, che ha manifestazioni cliniche molto severe.

Presso Auxologico sono state diagnosticate a partire dal 2001 circa 200 bambine con sindrome di Rett, con mutazioni in tutti e tre i principali geni.

Diagnosi e trasmissibilità

La diagnosi viene fatta in laboratori di genetica dedicati mediante un test di “sequenziamento del DNA” che ha lo scopo di leggere la sequenza del gene e verificare la presenza di errori. I genitori delle bambine che portano questa mutazione sono generalmente sani e non portatori della mutazione, che si trova solo nella cellula germinale al momento del concepimento. Secondo studi recenti si pensa che tale errore compaia più spesso nelle cellule germinali maschili. Tuttavia una percentuale molto limitata, pari allo 0,5% delle mamme è portatrice sana della variante trasmessa alla figlia e in questo caso il suo rischio di avere un’altra bambina con lo stesso difetto è pari al 50% a ogni gravidanza. Se invece i genitori non hanno la mutazione, il rischio è molto basso, ma non nullo, perché non si può mai escludere la presenza di mosaicismo germinale, ossia il fatto che più di una cellula germinale abbia lo stesso difetto. È possibile eseguire una diagnosi prenatale in un campione di villi coriali o liquido amniotico prelevato durante la gravidanza.

Conoscere il difetto genetico consente anche di avere un’idea sull’evoluzione della malattia, in quanto sono note delle correlazioni tra tipo di difetto genetico e la severità clinica.

La ricerca in Auxologico

Sono in corso molti studi clinici per trovare terapie anche non geniche, ma che consentano di migliorare la storia clinica delle bimbe dagli occhi belli. Presso Auxologico con il supporto dell’Associazione Italiana sindrome di Rett, sono stati generati dei modelli pazienti-specifici che sono utili sia per comprendere meglio le basi della malattia, sia per sperimentare l’efficacia di potenziali molecole terapeutiche anche in collaborazione con altri Istituti di Ricerca. In particolare nel 2024 è attiva una collaborazione con l’Istituto Buzzati Traverso del CNR di Napoli per testare l’efficacia di molecole terapeutiche. Il modello paziente specifico si ottiene a partire dal sangue delle bambine, i cui globuli bianchi vengono separati e riprogrammati in cellule staminali pluripotenti e successivamente differenziato in neuroni corticali.

Studi sperimentali

Studi eseguiti sul modello animale dal gruppo inglese di Adrian Bird hanno consentito di dimostrare che se la proteina MeCP2 viene ripristinata i sintomi della malattia possono regredire, apparentemente anche nel topo non più giovane.

Questa scoperta ha acceso molte speranze e dato il via a molti progetti di ricerca, con finanziamenti sia pubblici sia da parte di fondazioni e di associazioni. Ad oggi non esiste ancora una cura. L’unica terapia per ora approvata dall’agenzia del farmaco americana, Food and Drug Administration è il trofinetide, la cui somministrazione, secondo i dati dei trials clinici, sembra apportare un miglioramento statisticamente significativo ai sintomi clinici. Il trofinetide per ora non è commercializzato in Italia.

Sono in corso altri due promettenti studi sperimentali. Si tratta in questo caso di terapia genica volta far produrre la proteina MeCP2 nelle cellule delle pazienti:

• "Taisha" sviluppata da una biotech americana è basata sulla somministrazione di un vettore virale adeno-associato di tipo 9 (AAV9) che trasporta una versione sana del gene MECP2 insieme a un sistema di regolazione (pannello miRNA -Responsive Auto-Regulatory Element) che controlla che venga prodotta una dose precisa di MeCP2. La somministrazione avviene una sola volta nel midollo lombare (intratecale) . Lo studio è appena partito in Canada in due bambine.
• "Neurogene", con un principio simile al precedente ma la somministrazione avverrà direttamente nel cervello, intra-cranico cerebrale. Lo studio dovrà riguardare 5 bambine tra i 4 e i 10 anni, che resteranno sotto osservazione per i prossimi dieci anni.

Gli studi sono per ora nella fase 1, quella in cui viene valutata la sicurezza del farmaco. La riuscita della terapia genica per una patologia del neurosviluppo è una grande sfida, ma il fatto che sia già possibile pensare a un trial clinico è molto incoraggiante.

Le associazioni

Per le malattie rare l’attività delle associazioni di pazienti o di genitori è fondamentale per il supporto alle famiglie, che vengono messe in contatto tra di loro per condividere le proprie difficoltà ed esigenze e in contatto con clinici e ricercatori per essere sempre aggiornati e partecipi di tutti gli avanzamenti clinici e scientifici. L’Associazione Italiana Sindrome di Rett, AIRETT, è molto attiva e ha creato un consorzio di specialisti sia a livello nazionale che internazionale che interagiscono attivamente tra loro. Un esempio del lavoro delle associazioni è la realizzazione della piattaforma "Amelie" nata dalla collaborazione di AIRETT con la fondazione Vodafone, tecnici e ingegneri informatici e rende possibile alle bambine la comunicazione. In parole semplici, "Amelie" è un software che si basa sul puntamento oculare e permette di gestire da un app sul telefono un computer con un eye tracker calibrato. In questo modo le bimbe Rett dirigendo il loro sguardo possono comunicare ed effettuare delle scelte.

In Italia l’associazione con il maggior numero di pazienti e più antica è AIRETT, con cui Auxologico collabora da anni, ma ve ne sono anche altre, quali ProRett, ConRett. CDKL5, l’albero di Greta.

Laboratorio Sperimentale Ricerche Citogenetica Medica e Genetica Molecolare di Auxologico

Il Laboratorio di Ricerche Sperimentali in Citogenetica Medica e Genetica Molecolare svolge attività di ricerca avvalendosi delle competenze di 3 Unità Operative (laboratorio di Citogenetica Medica; laboratorio di Genetica Molecolare; Servizio di Genetica Medica), che si complementano e assicurano un percorso integrato che va dalla clinica alla diagnosi di laboratorio e alla ricerca.

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