Il Professor Pier Luigi Meroni, direttore del Laboratorio di Ricerche Immunoreumatologiche dell'Istituto Auxologico Italiano e principal investigator del Progetto Lyra (progetto di ricerca traslazionale finanziato da FRRB Regione Lombardia e focalizzato sull'AR) è stato intervistato sullo studio scientifico che sta conducendo e che ha l'obiettivo di individuare nuovi biomarcatori per diagnosi più tempestive e per terapie personalizzate dell'artrite reumatoide.
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Per la cura dell'artrite reumatoide, la più diffusa malattia autoimmune, esistono oggi molte terapie farmacologiche.
L'individuazione di nuovi biomarcatori potrebbe consentire una diagnosi più precoce e l'individuazione del farmaco giusto in maniera più rapida.
L'artrite reumatoide (AR) colpisce oggi tra lo 0,5 e l'1% della popolazione mondiale ed è una poliartrite infiammatoria cronica anchilosante e progressiva a patogenesi autoimmunitaria e di eziologia sconosciuta, principalmente a carico delle articolazioni sinoviali.
Per la sua cura è attualmente disponibile un ampio ventaglio di farmaci che hanno permesso di diminuire gli esiti invalidanti di questa patologia.
Oltre al methotrexate, farmaco di sintesi introdotto negli anni `80 che ha rappresentato una vera rivoluzione nella cura della patologia, si sono aggiunti nel decennio successivo i farmaci biologici. Più di recente, con l'avvento di farmaci come gli inibitori delle JAK chinasi, gli orizzonti terapeutici si sono ulteriormente ampliati a favore di una medicina sempre più di precisione.
FATTORI SCATENANTI E SINTOMATOLOGIA DELL'ARTRITE REUMATOIDE
L'Artrite Reumatoide è una malattia autoimmune sistemica che colpisce prevalentemente le articolazioni e determina gravi disabilità se non curata.
Sebbene le cause non siano note, l'influenza genetica ha un grosso impatto sullo sviluppo della patologia. Essendo una malattia autoimmune, il sistema immunitario, deputato alla difesa dell'organismo dalle aggressioni esterne, agisce attaccando i tessuti sani del corpo.
Nel caso dell'Artrite Reumatoide, il bersaglio privilegiato è la membrana sinoviale, che reagisce all'infiammazione proliferando e generando un tessuto invasivo: il panno sinoviale. Il panno sinoviale che si crea si espande fino a determinare la graduale distruzione della cartilagine.
Nei casi più gravi, il processo proliferativo determina l'erosione periferica dell'osso non coperto da cartilagine e può interessare anche i tessuti circostanti: osso subcondrale, capsule, tendini, legamenti.
Il processo infiammatorio può estendersi anche ad altri tessuti e interessare altri organi. In particolare, l'infiammazione sistemica è responsabile dell'aumento delle patologie cardiovascolari pur in pazienti che non presentano fattori di rischio tradizionale (ipertensione, tabagismo, dislipidemia ecc.).
Dolore, tumefazione calda, arrossamento, impotenza funzionale delle articolazioni, rigidità al movimento, successiva perdita funzionale sono i sintomi di questa patologia invalidante, ai quali si possono associare anche sintomi sistemici come stanchezza, febbre, perdita di peso, indolenzimento muscolare e rash cutaneo.
UNA MALATTIA DAGLI INGENTI COSTI SOCIALI
L'AR è la più diffusa malattia autoimmune, che si sviluppa in età più giovanile rispetto aIl'osteoartrosi e che interessa più le donne rispetto agli uomini.
L'esordio della patologia è in prevalenza al termine dell'adolescenza o tra i 40-50 anni. Un ulteriore picco si osserva tra i 60 e i 70 anni.
Si tratta di una patologia dai costi socioeconomici elevati. «Il costo per un paziente adulto affetto da AR si aggira intorno ai 13.500 € annui», precisa il professor Meroni. «Si tratta di un valore medio, la forbice è molto ampia per quanto riguarda il costo dei farmaci, che si aggira sui 400 € l'anno per quelli di vecchia generazione come il methotrexate, fino ai 10-15.000 € l'anno per i farmaci biologici.
Oltre al costo delle terapie, nel computo del dato medio si devono poi considerare i costi indiretti dovuti al mancato guadagno, alla mancata contribuzione tributaria, alla spesa legata all'assistenza di questi pazienti ecc. La situazione è comunque sensibilmente migliorata rispetto al passato. Fino a qualche anno fa l'AR era una patologia che portava alla disabilità.
Negli ultimi 10 anni la situazione si è notevolmente mitigata: sono oggi una minoranza i pazienti che vanno incontro ad alterazioni articolari che impediscono l'autosufficienza in maniera gravemente invalidante. È importante sottolineare che circa il 70% dei pazienti affetti da questa patologia viene curato con farmaci poco costosi e che il prezzo del farmaco biologico, destinato al rimanente 30% dei pazienti, è sceso di circa il 20-30% a seguito della scadenza dei brevetti e dell'uso dei biosimilari»
OBIETTIVO DELLA RICERCA: TROVARE NUOVI BIOMARCATORI
La diminuzione del costo dei farmaci biologici porterà sicuramente a un minore impatto dei costi di questa patologia che attualmente, sempre per quanto riguarda la Regione Lombardia,
tocca i 700 milioni di euro annui.
«Ci sono degli unmet needs nella patologia, domande alle quali ancora non siamo riusciti a rispondere», continua il professor Meroni. «Sappiamo in parte come si sviluppa, che tra le cause c'è una componente genetica, che possono essere implicati il microbiota intestinale, alterazioni del sistema immunitario, fenomeni ambientali, ma il quadro non è completo. Questo ci impedisce di disporre di nuovi biomarcatori diagnostici efficaci. Al fattore reumatoide, marcatore storico che risale agli anni '40 dello scorso secolo, presente in circa i170% dei pazienti con AR, ma anche in over 65 che non presentano la patologia, si è aggiunto di recente un marcatore più specifico, gli anticorpi antipeptidi citrullinati (anti-CCP), che permette di diagnosticare la patologia in 9 casi su 10. Servono, quindi, nuovi marcatori per una diagnosi in tutti quei pazienti che non presentano tali marcatori nel sangue e per i quali oggi si ricorre ancora all'analisi clinica con tutte le limitazioni del caso, all'imaging diagnostico con RM o ecografia, utili per valutare le caratteristiche delle alterazioni della membrana sinoviale all'interno delle articolazioni».
L'IMPORTANZA DEI BIOMARCATORI
L'individuazione di nuovi marcatori potrebbe consentire sia di sviluppare nuovi farmaci sia di individuare con maggiore rapidità la terapia farmacologica più efficace.
«Il capostipite dei farmaci biologici, l'anticorpo anti TNF che blocca questa molecola infiammatoria, è stato identificato studiando il meccanismo con cui avveniva nell'AR l'infiammazione nella membrana sinoviale», sottolinea il professor Meroni.
«Anche i successivi farmaci biologici sono stati identificati proprio in seguito alla caratterizzazione dei vari passaggi patogenetici in corso di malattia, inclusi gli inibitori delle IAK chinasi. Disporre quindi di nuovi biomarcatori potrebbe aiutarci a comprendere meglio come funziona la malattia e, di conseguenza, a sviluppare nuovi farmaci mirati. I biomarcatori, però, potrebbero anche dirci chi è predisposto a rispondere a una determinata terapia e chi non lo è. La diagnosi precoce di AR, l'individuazione rapida della terapia giusta attraverso marcatori predittivi consentirebbe di trattare in maniera più tempestiva la patologia, con maggiori possibilità d'indurre la remissione o di rallentare il decorso della malattia prima che si instaurino alterazioni irreversibili. In altre parole, i biomarcatori ci consentirebbero di andare sempre più verso una medicina personalizzata o di precisione».
AUXOLOGICO PARTECIPA AL PROGETTO LYRA
Proprio con questi obiettivi è nato alcuni anni fa il progetto Lyra, fortemente voluto dalla Regione Lombardia e finalizzato all'identificazione di nuovi marcatori utili per la diagnosi e per la terapia. Si tratta di un progetto di ricerca traslazionale unico nel suo genere che coinvolge strutture con orientamenti molto diversi.
I partner del progetto sono: l'Istituto Auxologico Italiano, che recluta i pazienti per la sperimentazione; l'Istituto Nazionale di Genetica Medica-Università di Milano e l'Irccs Ospedale San Raffaele, che si occupano della caratterizzazione degli effettori immuni sia nel sangue periferico sia a livello dei tessuti nell'articolazione; il CNR, che lavora sull'analisi epigenetica delle cellule immuni; il Nerviano Medical Sciences, componente privata impegnata nello studio delle IAK chinasi, molto promettenti al fine della caratterizzazione di bersagli terapeutici.
«L'approccio di questo progetto è traslare alle malattie autoimmuni una delle ipotesi vincenti in oncologia, dove è avvenuta la caratterizzazione del tumore analizzando ciò che avviene all'interno del tessuto tumorale», spiega il professor Meroni. «In autoimmunità si tratta di un approccio senza precedenti, un'interessante opportunità per una patologia sistemica che colpisce prevalentemente i tessuti all'interno delle articolazioni, che sono aggredibili anche chirurgicamente. Questo ci permette di caratterizzare con maggiore precisione le cellule rispetto a quelle di un liquido di lavaggio quale è il sangue».
IN ATTESA DEI RISULTATI
Il progetto è oggi nelle sue fasi conclusive, i primi risultati verranno annunciati probabilmente a giugno, anche se per i definitivi si dovrà attendere la fine dell'anno.
«L'elaborazione è un'operazione molto complessa con metodologie da big data, vista la grande mole di dati raccolta», conclude il professor Meroni. «I pazienti sono stati studiati dal punto di vista genetico, epigenetico e immunologico, è stato valutato il microbiota intestinale con metodiche che approcciano i diversi aspetti in maniera unica. Il progetto Lyra ha contribuito ad arricchire il potenziale di ricerca di strutture differenti in Lombardia e soprattutto la collaborazione tra istituzioni diverse. I risultati scientifici consentiranno un miglioramento delle conoscenze e getteranno le basi per nuovi approcci alla malattia».
IMMUNOLOGIA E REUMATOLOGIA IN AUXOLOGICO
L’Unità Operativa di Immunologia, Allergologia e Reumatologia, a direzione universitaria, propone l’inquadramento diagnostico, le terapie e il follow up del paziente per le malattie allergiche di bambini e adulti, le malattie reumatiche in tutti i loro aspetti (autoimmuni, infiammatorie, infettive, post-infettive o degenerative), e le malattie da deficit del sistema immunitario.
L'équipe, formata da reumatologi, allergologi e immunologi, ha a disposizione modalità diagnostiche all'avanguardia: un laboratorio diagnostico specializzato per l’inquadramento delle patologie allergiche e del sistema immunitario, tecnologie diagnostiche avanzate come la capillaroscopia e l’ecografia con power-doppler; l'équipe si avvale inoltre di percorsi terapeutici con i farmaci più innovativi.
Il Laboratorio sperimentale di ricerche in immunologia clinica e reumatologia è impegnato in progetti internazionali per la standardizzazione/validazione di test diagnostici per malattie autoimmuni con l’impiego di metodiche in fase solida (ELISA, chemiluminescenza, fluorescenza, Western Blot).
