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UNA MALATTIA RARA SU BASE GENETICA

La sindrome di Prader-Willi (PWS) è una malattia genetica rara. È una patologia congenita con una considerevole complessità clinica e rappresenta la causa più comune di obesità sindromica.

Colpisce entrambi i sessi con la stessa frequenza ed è presente in tutti i gruppi etnici, con una prevalenza stimata di 1 caso su 25.000, che sembra essere maggiore nella popolazione caucasica.

Quali sono le cause della sindrome di Prader-Willi?

A causare la Sindrome di Prader-Willi è un’anomalia genetica che coinvolge alcuni geni localizzati a livello del braccio lungo del cromosoma 15 ereditato dal padre.

Questa condizione si può verificare perché sul cromosoma 15 i geni paterni sono assenti o difettosi, oppure perché sono presenti due copie del cromosoma 15 di origine materna. Le anomalie del cromosoma 15 determinano un’alterazione delle funzioni dell’ipotalamo responsabili della crescita psico-fisica, dello sviluppo sessuale, della regolazione della temperatura corporea, del senso di sazietà, del sonno e del tono dell’umore.

La sindrome di Prader-Willi è perlopiù causata da un errore genetico casuale e non è ereditaria.

COME SI DIAGNOSTICA?

L’effettuazione dei test diagnostici avviene a partire dall’osservazione clinica: in presenza di segni e sintomi di sospetto la diagnosi di Sindrome di Prader Willi deve essere confermata dall'analisi genetica, con un test di biologia molecolare e/o con una indagine citogenetica, mediante un semplice prelievo di sangue.

QUALI SONO I SINTOMI DELLA SINDROME DI PRADER-WILLI?

Il quadro clinico sembra riconducibile, come detto, a una disfunzione ipotalamica e interessa molteplici organi e apparati: varia notevolmente tra i diversi pazienti e anche nel corso della vita stessa del paziente.  

L’andamento è tipicamente a 2 fasi: il periodo neonatale e la prima infanzia sono contraddistinti da una marcata riduzione del tono muscolare (ipotonia), che causa una difficoltà di suzione con iniziale scarso accrescimento, nonché una ritardata acquisizione delle principali tappe dello sviluppo neuromotorio.

Nella fase successiva, generalmente tra il secondo e il quarto anno di vita, si assiste a un progressivo miglioramento dell’ipotonia e a un aumento patologico dell’appetito (iperfagia), dovuto a un mancato senso di sazietà.

In assenza di un adeguato e tempestivo controllo dell'introito calorico, ne consegue in pochi anni lo sviluppo di un’obesità di grado elevato, resistente al trattamento dietetico e farmacologico, che porta nelle età successive a gravi complicazioni di natura cardiorespiratoria (sindrome delle apnee notturne, insufficienza respiratoria, ipertensione arteriosa, scompenso cardiaco), metabolica (diabete mellito, iperuricemia, dislipidemia, sindrome metabolica), epatiche (epatosteatosi, steatoepatite) e osteoarticolare (ginocchio valgo, piede piatto).

A queste problematiche si sommano:

• disfunzioni ormonali (tra cui l’ipogonadismo e la conseguente osteoporosi, l’ipotiroidismo centrale, la bassa statura determinata dal deficit dell’ormone della crescita, l’iposurrenalismo centrale); 
• dismorfismi (alterazioni caratteristiche del viso, mani e piedi piccoli);
• ipopigmentazione cutanea; 
• assenza di vomito;
• ridotta sensibilità al dolore;
• patologia ortopedica (cifosi e scoliosi);
• patologia oculistica (strabismo, miopia);
• disabilità intellettiva (perlopiù lieve o moderata, raramente grave); 
• disturbi comportamentali (tra cui scatti d’ira, comportamento sociale inappropriato, testardaggine, autolesionismo cutaneo, disturbo oppositivo-provocatorio, labilità dell’umore, impulsività, polemicità) e psichiatrici (depressione, ansia, veri e propri disturbi psicotici).

CHE IMPATTO HA SULLA VITA DEL PAZIENTE?

Le numerose problematiche che affliggono i soggetti con sindrome di Prader-Willi, e in particolare la necessità di un controllo ferreo dell’introito alimentare, il deficit cognitivo e le turbe comportamentali, limitano significativamente le relazioni sociali e la possibilità di una vita indipendente, condizionando negativamente la loro qualità di vita.

È tuttavia da sottolineare come la diversa espressione clinica della patologia nei vari pazienti fa sì che, in un adeguato contesto familiare e di supporto sociale, vi siano casi di buon inserimento sia nell’ambito scolastico e successivamente lavorativo (in ambito protetto), che soddisfacenti relazioni tra pari e nella vita di comunità.

L'obesità è il principale fattore che influenza la prognosi della sindrome di Prader-Willi, perché espone i pazienti alle complicazioni già descritte, che riducono significativamente l'aspettativa di vita.

Prevenzione

Per questa malattia non esiste alcun tipo di prevenzione.

QUALI SONO LE TERAPIE ATTUALMENTE DISPONIBILI?

Accanto alla diagnosi precoce, la presa in carino multidisciplinare può migliorare notevolmente l’evoluzione del quadro clinico, per quanto riguarda sia gli aspetti legati alla statura, alle dimensioni delle estremità, al peso e alla composizione corporea, sia quelli cognitivi.

L’alimentazione è un’importante componente del trattamento della sindrome di Prader-Willi. Nei primi mesi di vita i pazienti hanno difficoltà ad alimentarsi a causa della riduzione del tono muscolare, quindi è necessario fornire loro formule ad alto contenuto calorico o appositi metodi di alimentazione per aiutarli ad aumentare di peso, sotto controllo pediatrico. Successivamente, da quando subentra l’iperfagia e l’assenza del senso di sazietà, è importante far seguire al bambino e all’adulto una dieta sana e ipocalorica e incoraggiare il movimento e l’attività fisica per controllare il peso. 

Sono attualmente in corso di valutazione numerosi farmaci per il controllo dell’iperfagia, i cui risultati sono attesi nei prossimi anni. Ci sono inoltre alcuni studi che hanno valutato l’efficacia della terapia chirurgica dell’obesità, senza tuttavia essere ancora giunti a una conclusione definitiva.

La terapia con l’ormone di crescita (GH)  permette una crescita adeguata della statura, migliorando la composizione corporea, con una riduzione significativa della massa grassa e un incremento della massa magra, incrementa il tono muscolare e migliora lo sviluppo cognitivo.
La terapia ormonale sostitutiva con steroidi sessuali è in grado di indurre la pubertà e di ridurre il rischio di perdita di densità ossea (osteoporosi).

Il trattamento multidisciplinare prevede anche la fisioterapia per migliorare le capacità di movimento e la forza e per correggere le problematiche posturali, osteoarticolari e ortopediche. Il supporto della psicoterapia può aiutare gestire i disturbi comportamentali, i comportamenti ossessivo-compulsivi, i problemi psicologici, i disturbi dell’umore e le psicosi vere e proprie.

Per quanto riguarda le altre manifestazioni cliniche, la terapia è sovrapponibile a quella che si utilizza nella popolazione generale, tenendo però presente che nella popolazione dei soggetti che soffrono di Sindrome di Prader-Willi è più frequente osservare reazioni esagerate o paradosse ai farmaci, il che impone il loro utilizzo iniziale con dosaggi ridotti.

Allo stato attuale non è ancora ipotizzabile nei pazienti con Sindrome di Prader-Willi una terapia genica, sebbene stiano emergendo i primi dati nel modello animale.

QUALI SPECIALISTI SONO COINVOLTI NELLA CURA DI QUESTA PATOLOGIA?

Le numerose problematiche di ordine sanitario che contraddistinguono la Sindrome di Prader-Willi rendono necessario un approccio multidisciplinare e multiprofessionale, che comprende gran parte delle specialità mediche: 

• il pediatra e l’internista (a seconda della fascia d’età);
• l’endocrinologo e il diabetologo;
• il dietologo;
• il genetista;
• il fisiatra;
• il neuropsichiatra;
• il neurologo e lo psichiatra;
• lo psicologo;
• l’odontoiatra;
• l’oculista;
• il dermatologo;
• il chirurgo e l’anestesista;
• l’ortopedico;
• il cardiologo;
• l’otorinolaringoiatra;
• il pneumologo.

Senza dimenticare altre importanti figure professionali, quali il fisioterapista, il nutrizionista, il logopedista, l’infermiere professionale e l'assistente sociale.

IL TRATTAMENTO DELLA SINDROME DI PRADER-WILLI IN AUXOLOGICO

I pazienti con Sindrome di Prader-Willi sono seguiti e trattati in Auxologico:

• in ambulatorio presso la sede di Auxologico Ariosto a Milano e a Verbania in Auxologico Villa Caramora;
• presso l'Ospedale Auxologico Piancavallo (VB) attraverso quattro modalità:

1. Day Hospital diagnostico;
2. Day Hospital riabilitativo;
3. ricovero ordinario di tipo diagnostico;
4. ricovero ordinario di tipo riabilitativo.

Attraverso questa offerta assistenziale si provvede a una presa in carico globale del paziente con Sindrome di Prader-Willi, sia nei suoi aspetti diagnostici che terapeutici, attraverso l’identificazione del percorso individuale di cura della persona malata, assicurata dalla figura coordinatrice del “case manager”.

UNITÀ OPERATIVA DI AUXOLOGIA

L’attività assistenziale dell'Unità Operativa Auxologia dell'Ospedale di Piancavallo è prevalentemente rivolta al trattamento integrato multidisciplinare (dietologico, psicologico, rieducativo motorio, alimentare e sociale) di bambini e adolescenti affetti da obesità grave (inclusi pazienti con obesità genetica, questi ultimi anche in età adulta), diabete mellito, disturbi del comportamento alimentare (DCA), anoressia nervosa, bassa statura, gigantismi e disordini dello sviluppo puberale. Per queste patologie l'Unità Operativa di Auxologia rappresenta da oltre 30 anni un punto di riferimento per tutto il territorio nazionale: è un centro di riferimento dell' "International Prader-Willi Syndrome Organisation (IPWSO)" e dell' "International Network for Research, Management & Education on adults with PWS (INfoRMEd-PWS)".

Informazioni

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CHE COS’È LA PUBERTÀ PRECOCE?

Si parla di pubertà precoce in caso di inizio dello sviluppo puberale prima degli 8 anni nelle femmine e prima dei 9 nei maschi. Questo processo, infatti, inizia normalmente tra gli 8 e i 13 anni nel sesso femminile e tra i 9 e i 14 anni in quello maschile. 

La pubertà precoce maschile e femminile è un fenomeno piuttosto raro e ha un’incidenza maggiore tra le femmine.

IN CHE COSA CONSISTE E COME SI MANIFESTA? QUALI SONO I SINTOMI NELLE RAGAZZE E NEI RAGAZZI?

Nella pubertà precoce si completa in anticipo la maturazione delle gonadi (le ovaie nelle donne e i testicoli negli uomini) e lo sviluppo dei caratteri sessuali secondari. Ciò comporta anche il raggiungimento anticipato della maturità riproduttiva. 

Nelle ragazze si presentano in anticipo i segni dello sviluppo, quali la comparsa del bottone o abbozzo mammario (telarca) e dei peli pubici (pubarca) e ascellari. Il processo puberale si completa poi in circa due anni portando alla prematura comparsa del primo ciclo mestruale (menarca precoce). 

Nei ragazzi lo sviluppo sessuale anticipato si manifesta con l’accrescimento dei testicoli (che acquisiscono un volume superiore ai 4 mL, simile a quello di un’oliva) e del pene, la comparsa dei peli pubici e ascellari, e si conclude nell’arco di circa quattro anni. Durante tale processo si assiste all’abbassamento del tono della voce, alla produzione e maturazione del liquido seminale (spermarca) e alla graduale comparsa della barba. 

In entrambi i sessi possono comparire l’acne e l’odore corporeo adulto, un rapido accrescimento staturale e la maturazione scheletrica precoce. I ragazzi e le ragazze che si sviluppano prematuramente, quindi, possono essere più alti rispetto ai coetanei, ma subiscono anche un precoce arresto della crescita e spesso da adulti hanno una statura inferiore alla media. 

QUALI SONO LE CAUSE?

L’inizio della pubertà è regolato dall’ipotalamo (una struttura del sistema nervoso centrale) che comincia a produrre GnRH, l’ormone di rilascio delle gonadotropine (che regolano la funzione delle gonadi). Questo ormone raggiunge l’ipofisi (una ghiandola posta alla base del cervello) e la stimola a secernere l’ormone luteinizzante (LH) e l’ormone follicolo-stimolante (FSH), ossia le gonadotropine responsabili dell’accrescimento delle gonadi (testicoli e ovaie).

Queste, a loro volta, rilasciano ormoni sessuali, testosterone ed estrogeni, dando inizio alla crescita e allo sviluppo delle caratteristiche sessuali femminili e maschili (gonadarca).

Il motivo per cui questo processo inizia precocemente in alcuni bambini dipende da molteplici fattori.

A seconda delle cause si distingue in Pubertà precoce centrale e Pubertà precoce periferica.

LA PUBERTÀ PRECOCE CENTRALE

La Pubertà precoce centrale è caratterizzata da un’attivazione precoce dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi che provoca un aumento della secrezione pulsatile (cioè a intervalli intermittenti) delle gonadotropine. Per la maggior parte dei bambini la pubertà precoce centrale non è indotta da una patologia.

Tra le cause possono esserci mutazioni in alcuni geni che codificano per neuropeptidi, neurotrasmettitori e recettori che regolano l’orologio biologico e che darebbero in anticipo il via allo sviluppo puberale. Altri fattori scatenanti della pubertà precoce centrale possono essere legati all’ambiente e all’alimentazione.

Secondo studi recenti potrebbe infatti interferire sullo sviluppo sessuale prematuro anche l’esposizione ad alcune sostanze, dette interferenti endocrini (es. ftalati, pesticidi, isoflavonoidi, flavonoidi, fitoestrogeni, etc…).

Infine, molti studi confermano che sovrappeso e obesità in età pediatrica possono essere causa di pubertà precoce. Alcuni ormoni prodotti dal tessuto adiposo, come la leptina, potrebbero infatti stimolare il rilascio di GnRH. 

In rari casi la pubertà precoce centrale può essere causata da tumori intracranici occulti, lesioni o patologie del cervello, iperplasie surrenali congenite.

LA PUBERTÀ PRECOCE PERIFERICA

Pubertà precoce periferica o pseudopubertà precoce, meno diffusa, non comporta il coinvolgimento dell’ormone GnRH.

La causa è invece il rilascio di estrogeni o testosterone a causa di patologie neoplastiche alle ovaie, ai testicoli, alle ghiandole surrenali, o di disturbi come l’ipotiroidismo o la sindrome di Mc Cune-Albright, malattia genetica rara caratterizzata dalla presenza in contemporanea di più segni clinici, tra cui pubertà precoce e la comparsa di macchie caffè-latte sulla pelle. 

Si può distinguere la pseudopubertà precoce eterosessuale da quella isosessuale a seconda che gli ormoni prodotti in eccesso corrispondano (isosessuale) o meno (eterosessuale) a quelli prevalenti del sesso di appartenenza.

COME SI DIAGNOSTICA?

La diagnosi della pubertà precoce si effettua attraverso alcuni passaggi: 

• anamnesi;
• esame obiettivo;
• radiografia per la valutazione dell’età ossea;
• esami del sangue;
• ecografia delle gonadi;
• risonanza magnetica. 

L’anamnesi o raccolta particolareggiata delle informazioni riguardanti la storia clinica del paziente e della sua famiglia (informazioni sull’eventuale familiarità per alcuni disturbi, sulla presenza di patologie pregresse, sullo stile di vita ecc) può indirizzare verso alcune forme di pubertà precoce.

L’esame obiettivo ha lo scopo di valutare lo stadio di sviluppo puberale e la crescita. 

Gli esami del sangue generalmente valutano i livelli ormonali e possono includere test di laboratorio specifici per alcune patologie. In alcuni casi selezionati potrebbe essere utile eseguire anche test genetici specifici. 

Di norma si effettuano radiografie ed ecografie per valutare la maturazione osseo-scheletrica e lo sviluppo di ovaie e utero nelle femmine o dei testicoli nei maschi.

La risonanza magnetica viene effettuata con lo scopo di evidenziare la presenza di eventuali tumori cerebrali o lungo l’asse HPG.

COME SI CURA? IN COSA CONSISTE LA TERAPIA?

Nella terapia della pubertà precoce centrale si impiegano generalmente gli antagonisti del GnRH, che inibiscono la produzione di gonadotropine. Lo scopo è bloccare la pubertà, cioè ottenere la regressione o la stabilizzazione dei segni puberali e diminuire la rapidità della maturazione ossea e la velocità della crescita.

Nella pubertà precoce periferica, invece, il trattamento dipende dalla causa che l’ha determinata.

CENTRO ENDOCRINOLOGIA GINECOLOGICA E ANDROLOGICA

Il Centro Endocrinologia Ginecologica e Andrologica di Auxologico si avvale di un’équipe altamente specializzata che è in grado di accogliere e soddisfare tutte le richieste diagnostiche e terapeutiche relative a patologie dello sviluppo puberale, della salute sessuale e della riproduzione sia del maschio che della femmina.
Elemento di particolare rilevanza e unicità del Centro è la possibilità di seguire i pazienti sia in età pediatrica, sia in età adulta. I pazienti pediatrici che lo necessitino, possono continuare ad essere seguiti dal centro, senza dover cambiare ambulatorio, anche quando passano all'età adulta. 

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COS’È L'IPOGONADISMO MASCHILE?

L’ipogonadismo maschile si caratterizza per una scarsa funzionalità del testicolo nelle sue due funzioni principali.

È infatti accompagnato da un’inadeguata produzione ormonale di testosterone (l’ormone maschile per antonomasia, fondamentale durante la pubertà per lo sviluppo dei caratteri maschili ma anche per il benessere del maschio nella vita adulta) e da una spermatogenesi (produzione di sperma) qualitativamente e/o quantitativamente alterata.

È una condizione che può essere presente già alla nascita o può insorgere successivamente, spesso a seguito di infezioni.

Ne esistono due tipi: si parla di “ipogonadismo primario” o “ipogonadismo ipergonadotropo” se la problematica è insita nel testicolo nel qual caso i bassi livelli di testosterone circolante si associano ad un’elevazione dei livelli delle due gonadotropine, LH (ormone luteinizzante) e FSH (ormone follicolo-stimolante); al contrario parliamo di “ipogonadismo centrale” o “ipogonadismo ipogonadotropo”, se caratterizzato da bassi livelli di testosterone ma anche di LH e FSH, e dovuto a un’alterazione a carico di ipotalamo e/o ipofisi, due altri importantissimi organi endocrini che regolano la stimolazione del testicolo così come di altre ghiandole endocrine periferiche (tiroide, surrene, etc…).  

Leggi anche: Andrologo, cosa fa

QUALI SONO LE CAUSE DELL'IPOGONADISMO MASCHILE?

Le cause di ipogonadismo primario o ipergonadonatropo possono essere:

• sindrome di Klinefelter: è una condizione geneticamente determinata dovuta alla presenza di un cromosoma X soprannumerario. Infatti, normalmente, nei soggetti di sesso maschile il corredo cromosomico contiene una X e una Y. Se sono presenti due o più cromosomi X si ha un alterato sviluppo dei testicoli che risultano di dimensioni ridotte e strutturalmente modificati: ne consegue una quasi certa infertilità e nel tempo anche una ridotta produzione di testosterone;
• criptorchidismo: cioè la mancata discesa dei testicoli alla nascita; se questa condizione non viene corretta durante l’infanzia può causare un danno testicolare a causa della protratta esposizione del testicolo alla temperatura corporea interna che risulta deleteria;
• virus della parotite (orecchioni): se questa infezione è contratta in età adolescenziale o adulta può comportare danni ai testicoli;
• danni ai testicoli: considerando che lo scroto (il “sacco” che contiene i testicoli) è situato all’esterno dell’addome, è molto suscettibile ai danni esterni (traumi, radiazioni) che potrebbero comprometterne le funzioni;
• terapie contro il cancro: le chemioterapie o le radioterapie impiegate per la cura di alcune neoplasie (es. leucemie) possono generare ipogonadismo maschile e infertilità;
• orchiectomia: la rimozione di uno o di entrambi i testicoli, a seguito di danni da mancata vascolarizzazione, come nella torsione testicolare, o in presenza di cancro del testicolo;
• anorchia congenita: una rara condizione caratterizzata dal mancato sviluppo dei testicoli;
• adrenoleucodistrofia: una rara malattia del sistema nervoso che può accompagnarsi a deficit di due ghiandole endocrine, il surrene e il testicolo;
• forme genetiche: legate a difetti congeniti a carico di geni essenziali per la sintesi del testosterone o per la produzione del recettore degli androgeni o per la spermatogenesi;
• varicocele: si tratta della presenza di dilatazione e tortuosità del plesso venoso che normalmente circonda il testicolo e che, nelle sue forme più severe, comporta l’esposizione del testicolo ad un aumento cronico della temperatura con conseguente danno tissutale.

Nell’ipogonadismo centrale o ipogonadonatropo i testicoli sono correttamente sviluppati e funzionanti, ma l’alterata produzione di testosterone è dovuta ad alterazioni dell’ipofisi o dell’ipotalamo, che normalmente regolano e stimolano la funzione testicolare.

Le principali cause possono essere:

• sindrome di Kallmann: è una condizione congenita, geneticamente determinata. in cui si ha un anormale sviluppo della parte dell’ipotalamo che stimola l’ipofisi a secernere gli ormoni che poi agiscono sul testicolo e che caratteristicamente si associa a un difetto olfattivo (anosmia, cioè la totale incapacità o iposomia, cioè la ridotta capacità di percepire gli odori);
• ipogonadismo ipogonadotropo congenito normosmico: condizione rara, geneticamente determinata, del tutto simile alla sindrome di Kallmann ma senza difetto del senso dell’olfatto;
• problematiche a carico di ipotalamo/ipofisi: tumori della regione ipotalamo-ipofisaria (che possono ridurre di per sé la funzione ipofisaria e quindi anche la sua capacità di stimolare il testicolo), terapie chirurgiche e/o radioterapiche (che danneggiano l’ipofisi residua e possono interferire con il suo regolare funzionamento successivo); traumi cranici e/o eventi emorragici/ischemici (che possono danneggiare la funzione ipofisaria);
• alcune patologie infiammatorie croniche a carico dell’ipofisi come la sarcoidosi o la tubercolosi;
• emocromatosi: è una patologia da accumulo di ferro, quando questo è presente in circolo in dosi eccessive; il ferro in eccesso può interferire con il funzionamento dell’ipofisi compromettendo la stimolazione testicolare;
• virus dell’HIV; 
• nutrizionali: sia l’obesità che l’eccessiva magrezza (legata per esempio a disturbi del comportamento alimentare) comportano una serie di alterazioni dell’equilibrio ormonale che possono influire sulla funzionalità testicolare;
• età avanzata: con l’invecchiamento si riducono i livelli di testosterone prodotti;
• condizioni di stress;
• esercizio fisico eccessivo (es. agonismo);
• farmaci (ad es. abuso di steroidi anabolizzanti, uso di analoghi a lunga durata d’azione del GnRH, etc…).

I SINTOMI DELL'IPOGONADISMO

Le manifestazioni cliniche dell’ipogonadismo dipendono molto dalla causa sottostante e possono presentarsi in diverse fasi della vita del maschio.

Infatti, l’ipogonadismo può cominciare già nel periodo fetale, oppure presentarsi nella fase puberale o nell’età adulta. Queste tre differenti condizioni presentano una diversa sintomatologia.

La scarsa produzione di testosterone in epoca fetale comporta comporta un ridotto sviluppo degli organi genitali in senso maschile.

È quindi possibile che il neonato affetto presenti criptorchidismo mono o bilaterale (mancata discesa di uno o di entrambi i testicoli nella sacca scrotale), micropene (dimensioni peniene patologicamente ridotte), ipospadia (malformazione congenita dell'orifizio uretrale sul pene).  

Se la mancata produzione di testosterone comincia nel periodo della pubertà, può portare a una mancata o ritardata partenza dello sviluppo puberale con:

• mancato sviluppo dei testicoli che restano di volume inferiore a 4 mL (volume paragonabile a una piccola oliva) e, tipicamente nelle forme ipogonadotrope, di consistenza spesso ridotta (sono “soffici” rispetto a quelli dell’adulto);
• mancato sviluppo dei genitali esterni (che restano infantili);
• riduzione della comparsa dei peli sulla superficie corporea;
• eccessiva lunghezza degli arti rispetto al resto del corpo;
• mancata modificazione del tono della voce (che resta infantile);
• sviluppo del tessuto mammario (condizione nota come “ginecomastia”);
• insufficiente sviluppo della massa muscolare.

I sintomi che possono presentarsi se l’ipogonadismo si manifesta in età adulta sono:

• disfunzione erettile (incapacità a raggiungere o a mantenere un’erezione valida per portare a termine un atto sessuale);
• assenza di erezioni spontanee notturne o al risveglio;
• desiderio sessuale ridotto o assente (calo della libido);
• infertilità;
• riduzione di barba e peli corporei;
• perdita di massa muscolare e di tessuto osseo (osteoporosi);
• ginecomastia.

Spesso possono manifestarsi anche alterazioni dell’umore, senso di affaticamento ingiustificato, difficoltà di concentrazione/memorizzazione.

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COME SI EFFETTUA LA DIAGNOSI?

Di fronte al sospetto di ipogonadismo è necessario recarsi del proprio medico di medicina generale che eventualmente richiederà il parere dello specialista endocrinologo. 

Il processo di diagnosi parte con un’attenta raccolta della storia clinica del paziente (anamnesi) che permetterà di identificare eventuali fattori predisponenti o di rischio.

Il passo successivo sarà l’esecuzione della visita medica completa (esame obiettivo) con particolare attenzione al peso, all’altezza, alla circonferenza vita, allo sviluppo della massa muscolare.

Andrà quindi valutato il grado di sviluppo puberale e la virilizzazione del soggetto. Si valuta con accuratezza lo sviluppo e la conformazione peniena, dei testicoli (il cui volume andrà stimato mediante l’uso dell’orchidometro di Prader), la presenza e la conformazione dei peli pubici e ascellari. 

Successivamente può essere effettuata un’indagine di laboratorio che consiste nel dosaggio di parametri ormonali specifici tra cui i livelli di testosterone nel sangue.

Considerando la variazione dei livelli di testosterone durante la giornata, è opportuno effettuare il prelievo a digiuno e prima delle ore 10 del mattino.

Se si ha la conferma di bassi livelli di testosterone, il medico può decidere di procedere con altre indagini, come per esempio l’analisi del liquido seminale, la risonanza magnetica dell’ipofisi, il test dell’olfatto, i test genetici (ad es. l’analisi del cariotipo per verificare la corretta numerosità dei cromosomi, piuttosto che analisi di sequenziamento di nuova generazione per geni candidati per le diverse forme di ipogonadismo), eventualmente anche la biopsia testicolare.

COME SI CURA?

Il trattamento dell’ipogonadismo dipende alla causa che lo ha determinato. Le forme secondarie a cause modificabili andranno trattate cercando di risolvere la causa scatenante in modo da poter ripristinare una normale secrezione ormonale spontanea di testosterone.

Ci sono invece forme di ipogonadismo che sono permanenti e che pertanto devono essere trattate con una terapia ormonale sostitutiva a base di testosterone per garantire un’adeguata androgenizzazione dei pazienti affetti. Tra le forme permanenti, e in particolare nel caso delle forme di ipogonadismo ipogonadotropo, da causa ipotalamo e/o ipofisaria, la terapia può essere basata anche sull’uso di farmaci analoghi degli ormoni ipofisari (LH e FSH) in modo da stimolare la funzione testicolare e, in questo modo, avere non solo un’adeguata produzione ormonale ma anche una stimolazione della spermatogenesi e quindi garantire una possibile fertilità di questi pazienti. La fertilità può essere in alcuni casi possibile anche per alcune forme di ipogonadismo ipergonadotropo, ad esempio nel caso della sindrome di Klinefelter, attraverso particolari tecniche di procreazione medicalmente assistita mediante recupero chirurgico, a livello intratesticolare, di spermatozoi (TESE, testicular sperm extraction) qualora presenti.

LA DIAGNOSI E LA CURA DELL'IPOGONADISMO MASCHILE IN AUXOLOGICO

All’interno del Centro di Endocrinologia Ginecologica e Andrologica, centro di eccellenza riconosciuto dalla Società Italiana di Andrologia e Medicina della Sessualità, è attivo un ambulatorio dedicato a tutte le forme di ipogonadismo maschile e femminile, diretto dal Prof. Marco Bonomi.

L’ambulatorio è attivo in diverse sedi di Auxologico ed è aperto ad adulti, bambini e adolescenti.

Durante la visita endocrinologica viene eseguita la valutazione accurata ed esaustiva della funzione testicolare (sia per la sua componente ormonale che spermatica).

Poi attraverso gli esami strumentali e di laboratorio (disponibili in Auxologico), si arriva alla diagnosi precisa del difetto ormonale testicolare (sia esso un ipogonadismo primario o secondario) e alle terapie più indicate, personalizzate anche in base anche all’età del paziente.  

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CHE COS'È  LA SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA (SLA)?

La Sclerosi Laterale Amiotrofica o SLA è una patologia neurodegenerativa caratterizzata dalla perdita delle cellule motoneuronali, che progressivamente determina una paralisi dei muscoli volontari. I motoneuroni sono infatti le cellule che determinano la contrazione ed il trofismo muscolare. Sono quindi fondamentali per il movimento, ma anche per la deglutizione e respirazione, funzioni vitali per l’organismo.

Dal 2006 le prospettive terapeutiche sono completamente cambiate perché si è scoperto che la malattia è sistemica, interessando anche la corteccia fronto-temporale e con espressione di disturbi cognitivi e comportamentali prima non considerati come parte della malattia.

I sintomi della malattia

Le prime manifestazioni della malattia sono molto variabili: spesso il paziente giunge al neurologo per un problema all'arto inferiore che si manifesta generalmente con difficoltà nella deambulazione oppure può presentarsi per impaccio nel movimento della mano, dell’arto superiore destro o a sinistro.

In altri casi la SLA esordisce con una difficoltà del linguaggio e successivamente con un problema di deglutizione. Da ultimo e in casi molto rari, la malattia si può manifestarsi con un disturbo respiratorio, difficilmente distinguibile da una più comune problematica polmonare.

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COME SI DIAGNOSTICA LA SLA?

Il fatto che la malattia esordisca con varie espressioni cliniche, molto spesso spinge il paziente a cercare la diagnosi in varie direzioni e con vari specialisti prima di giungere alla valutazione del neurologo con la visita neurologica. Per questo motivo molte diagnosi vengono poste in ritardo rispetto all’ esordio del sintomo: questo ritardo si aggira in Italia come in Europa e in altri continenti intorno ai 12 mesi.

La diagnosi di SLA viene formulata dal neurologo con l'aiuto del neurofisiologo, dopo attenta raccolta di segni e sintomi clinici riferiti dal paziente: i dati anamnestici sono particolarmente importanti come la familiarità, la regione di provenienza ed altre informazioni particolari che possono rivelarsi utili per la diagnosi finale della malattia.

A questa valutazione neurologica, dopo esclusione di altre patologie mediante indagine neuroradiologica (diagnosi di esclusione), è possibile affiancare la ricerca di biomarcatori genetici e non genetici ricercati nei nei liquidi fisiologici quali siero o liquido cefalorachidiano, che permettono di complementare il dato clinico e quello neurofisiologico.

QUALI TIPI DI SLA ESISTONO?

Oggi i ricercatori sono a conoscenza di due tipi differenti di SLA:

• la forma familiare, che è dovuta a mutazioni genetiche e viene quindi ereditata;
• la forma sporadica, forma più comune senza familiarità: il 10% delle forme sporadiche ha di fatto un gene responsabile della malattia.

LA SLA HA ORIGINI GENETICHE?

Le mutazioni della Cu/Zn Superossido Dismutasi 1 (SOD1) sono state descritte per la prima volta nel 1993 e SOD1 è stato il primo gene noto causale per la SLA. Questa scoperta ha aperto un nuovo orizzonte conoscitivo e negli anni successivi la curiosità degli scienziati si è polarizzata sulla ricerca di nuovi geni responsabili della malattia. 

La ricerca si è infatti focalizzata sulla scoperta di nuovi geni, alla cui definizione il convergere della curiosità dello scienziato e lo sviluppo di nuove tecnologie hanno dato un' accelerazione formidabile.

Dal 1993 ad oggi, infatti, si è scoperto che le mutazioni in oltre 30 geni possano determinare lo sviluppo della malattia e questo rende la Sclerosi Laterale Amiotrofica la patologia neurogenerativa con il più elevato numero di geni causali. 

Oltre all'attività clinica, le équipe di Auxologico conduce nel Laboratorio dei Neuroscienze ricerche sulla Sclerosi Laterale Amiotrofica: in questo campo, l'equipe del Prof. Silani ha raggiunto negli anni risultati di rilievo avendo contribuito all'identificazione di 10 dei 37 dei geni ora implicati nella malattia.

COME SI ACCEDE AL PERCORSO DIAGNOSTICO E TERAPEUTICO IN AUXOLOGICO?

Il percorso diagnostico del paziente affetto da Sclerosi Laterale Amiotrofica ha generalmente inizio nel momento in cui il paziente si reca in ambulatorio per effettuare una visita neurologica, inviato dal  medico di base che sulla base del sospetto clinico, desidera raggiungere una conclusione diagnostica.

Il paziente viene quindi visitato da un medico dell' équipe di Auxologico, che formula il sospetto clinico e indirizza il paziente ad un ambulatorio dedicato di secondo livello che, inquadrato ulteriormente il paziente in base alla complessità clinica, stabilisce se gestirlo in regime ambulatoriale oppure in regime di ricovero.

Talvolta il paziente giunge al neurologo dopo essere stato già "pre-selezionato" dalle Associazioni dei pazienti, che svolgono un ruolo importantissimo nel meglio indirizzare ed assistere i soggetti implicati nella gestione della malattia.

PRESA IN CARICO A 360° DEL PAZIENTE E DEL CAREGIVER

La Sclerosi Laterale Amiotrofica o SLA è una malattia sistemica che pone due problematiche fondamentali nella gestione quotidiana: quella legata alla nutrizione, perché il paziente, sviluppando disfagia, presenta difficoltà  crescente a deglutire il cibo e quella respiratoria perché il paziente va lentamente soggetto a una insufficienza respiratoria. 

Questo spiega perché l'accudimento del paziente affetto da SLA richiede una équipe multidisciplinare complessa formata da neurologi, anestesisti, pneumologi, chirurghi, psicologi, psichiatri ed anestesisti che costituiscono un team che prende in carico non solo il paziente ma anche colui che se ne occupa quotidianamente, il suo caregiver, offrendo valutazioni neuropsicologiche, colloqui psicologici e di sostegno in collaborazione con il Centro di Neuropsicologia e Psicologia Clinica.

Le evoluzioni della malattia vengono seguite passo dopo passo dall'équipe medica, che programma appuntamenti cadenzati per il monitoraggio del paziente nel tempo.

IL REPARTO DI NEUROLOGIA DEL SAN LUCA

La neurologia è un ambito di eccellenza clinica e di ricerca in Auxologico, dove è presente anche l'attività di ricovero ospedaliero. L’Unità Operativa di Neurologia e Stroke-Unit dell'Ospedale San Luca, a direzione universitaria, è sede della Scuola di Specialità di Neurologia dell’Università degli Studi di Milano e partecipa al programma MD/PhD della stessa Università.

Inoltre è sede di ricerca distaccata del Centro Dino Ferrari  per la Diagnosi e la Terapia delle Malattie Neuromuscolari e Neurodegenerative dell’Università degli Studi di Milano.

L’Unità Operativa è centro di riferimento nazionale per le malattie del motoneurone (SLA e altre malattie motoneurali).

L’attività ambulatoriale viene svolta presso tutte le sedi di Auxologico di Lombardia e Piemonte, dove sono disponibili le strumentazioni di diagnostica per immagini, neurofisiologia e le valutazioni neuropsicologiche necessarie per il più corretto inquadramento diagnostico. Il centro volto alla terapia fornisce, infine, i più moderno approcci terapeutici in seno a studi clinici di nuove molecole di potenziale impatto clinico: una affiatata équipe si appresta anche a trattare la patologia legata a geni mutati con nuovi approcci di terapia genica.

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CHE COS’È E COME SI MANIFESTA L'HUNTINGTON?

La malattia di Huntington è una patologia ereditaria che causa una progressiva degenerazione dei neuroni di alcune aree cerebrali (in particolare il nucleo striato e la corteccia cognitiva).

Chi ne è affetto comincia a manifestare i sintomi tipici a partire dai 30-40 anni, talvolta, però, può presentarsi una forma “giovanile” della malattia che compare già a partire dalla seconda decade di vita. 

Dal punto di vista anatomico, i soggetti con questa malattia presentano un cervello più piccolo, perché va progressivamente incontro ad atrofia, e manifestano un rapido declino delle capacità cognitive e motorie; infatti sviluppano precocemente alcune forme di demenza e compiono movimenti a scatti e poco coordinati (per questa ragione questa patologia è stata definita anche “còrea” di Huntington", che in greco significa “danza”).

La malattia si manifesta in circa 5-10 soggetti ogni 100.000 persone.

QUAL È LA CAUSA?

La malattia di Huntington è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante: questo significa che un genitore affetto ha il 50% di possibilità di trasmetterla ai propri figli.

La mutazione che causa la malattia è localizzata sul cromosoma 4 e riguarda il gene che codifica per una proteina chiamata “huntingtina”. La funzione di questa proteina non è ancora ben nota, ma si è visto che a seguito della mutazione del gene la proteina viene prodotta in quantità eccessive e si accumula all’interno delle cellule.

Questi agglomerati di proteina attivano i segnali di morte cellulare e questo porta alla graduale distruzione del tessuto nervoso. Se la mutazione è in “omozigosi” (cioè è presente su entrambi i cromosomi 4 del patrimonio genetico dell’individuo) la malattia si presenta molto più precocemente rispetto alla condizione di “eterozigosi” (cioè se solo uno dei due geni è mutato, mentre l’altro è normale).

QUALI SONO I SINTOMI?

I sintomi sono correlati alla degenerazione del tessuto nervoso che non è più in grado di trasmettere gli stimoli.

In particolare i sintomi che si manifestano a carico del sistema motorio sono:

• movimenti a scatti e poco coordinati spesso accompagnati da tremori;
• problemi muscolari, come contratture e rigidità dei muscoli (distonia);
• movimenti oculari rallentati o anormali;
• incapacità di mantenere l’equilibrio e la postura;
• incapacità di elaborazione del linguaggio.

Nelle prime fasi della malattia si presentano in maniera più attenuata, per esempio sotto forma di “tic”, di smorfie facciali in situazioni di stress e di un certo impaccio nel compiere movimenti volontari, per poi aggravarsi con l’avanzare dell’età e della malattia.

I sintomi a carico del sistema cognitivo sono:

• mancanza di concentrazione e difficoltà di organizzazione nello svolgere un’azione;
• disturbi dell’umore;
• mancanza di freni inibitori;
• caparbietà;
• difficoltà nell’apprendimento;
• difficoltà nell’elaborazione del linguaggio con un lessico corretto.

I sintomi della forma “giovanile” della malattia di Huntington si manifestano sotto forma di cambiamenti comportamentali del ragazzo: ad esempio il calo improvviso del rendimento scolastico, la mancanza di concentrazione nello studio o la perdita delle conoscenze scolastiche o fisico-sportive precedentemente acquisite.

COME SI DIAGNOSTICA LA MALATTIA DI HUNTINGTON?

Trattandosi di una patologia ereditaria, l’unico modo per effettuare la diagnosi consiste in un test genetico. In un individuo anche privo di sintomi si può effettuare l’indagine genetica di ricerca del gene mutato su un semplice prelievo di sangue. Se la mutazione è presente, il soggetto è affetto dalla patologia. Se positivo, il risultato di questo test non coinvolge solo il soggetto in esame ma anche i suoi familiari: in particolare i fratelli e i figli che, pur non avendo ancora presentato i sintomi, potrebbero possedere la mutazione.

COME SI CURA?

Purtroppo, attualmente non esiste una cura risolutiva per questa patologia. I principali sintomi, sia cognitivi che motori, possono tuttavia essere attenuati con alcuni farmaci che migliorano la qualità di vita del paziente e aiutano anche a prevenire le complicanze.

LA CURA DELL'HUNTINGTON IN AUXOLOGICO

La malattia di Huntington viene trattata dal punto di vista clinico dalla U.O. di Neurologia di Auxologico San Luca. È inoltre oggetto di ricerca da parte del Laboratorio di Neuroscienze.

INFORMAZIONI E PRENOTAZIONI

CHE COS'È LA NARCOLESSIA?

La narcolessia è una patologia neurologica che si caratterizza principalmente per eccessiva sonnolenza diurna, con attacchi di sonno improvvisi che si manifestano più volte nel corso della giornata. Alla sua base vi è certamente un disturbo funzionale di quelle zone dell’encefalo che regolano il ritmo sonno-veglia e l’alternanza tra le diverse fasi di sonno.

La narcolessia colpisce circa 1 persona su 2.000 (0,05% della popolazione) con distribuzione simile nei due generi. In genere l’esordio è nell’adolescenza, ma vi sono anche casi a esordio infantile (2-3 anni) o più tardivo tra i 25 e i 40 anni. La narcolessia è nota anche come Sindrome di Gelineau, dal nome dell’autore che per primo nel 1880 la descrisse, differenziandola dall’epilessia o da una forma di isteria.

LE FASI DEL SONNO

Fisiologicamente esistono due fasi diverse di sonno:

• il sonno NREM (non rapid eye movement), che si divide in sonno “leggero” e “profondo”;
• il sonno REM (rapid eye movement), che si caratterizza per la presenza di “movimenti oculari rapidi”, per l’assenza del tono muscolare sui muscoli antigravitari ed è la fase durante cui avviene la maggior parte dell’attività onirica.

Quando ci si addormenta, il sonno inizia con una fase di sonno NREM “leggero” per poi passare al sonno NREM “profondo”. Successivamente, dopo circa 90 minuti, subentra il sonno REM. Nel soggetto sano questa sequenza di sonno NREM e REM costituisce un ciclo del sonno che si ripete più volte nel corso della notte. 

Il sonno REM, come sopra detto, è classicamente la fase durante cui si sogna. È contraddistinto, oltre che dai movimenti oculari rapidi e dalla presenza dell’attività onirica, da una serie di fenomeni molto caratteristici tra cui la atonia/paralisi di tutti i muscoli del corpo, a eccezione dei muscoli oculari e respiratori, una notevole attività cerebrale (il sonno REM si definisce a volte come “un cervello sveglio in un corpo che dorme”), una spiccata variabilità dell’attività del sistema nervoso vegetativo (simpatico e parasimpatico) che regola per esempio la frequenza cardiaca o la pressione arteriosa, variabilità della frequenza e ampiezza del respiro ed episodi di erezione spontanea.

SONNO REM E NREM NEI SOGGETTI AFFETTI DA NARCOLESSIA

Nei soggetti affetti da narcolessia la regolare sequenzialità tra sonno NREM e REM è invece alterata: si assiste al sopraggiungere del sonno REM molto precocemente, anche dopo pochi minuti dall’addormentamento e a intrusioni di sonno REM durante il giorno.  

QUALI SONO I SINTOMI DELLA NARCOLESSIA?

Nel 1957 Yoss e Daly definirono i criteri su cui doveva basarsi la diagnosi: 

• la comparsa di attacchi di sonno diurni;
• la cataplessia;
• la cosiddetta “paralisi del sonno”;
• le allucinazioni ipnagogiche e ipnopompiche.

Questo insieme di sintomi costituisce la “tetrade della narcolessia”.

ATTACCHI DI SONNO

Sono degli episodi di eccessiva sonnolenza con spiccata tendenza all’addormentamento, in genere di breve durata (10-20 minuti) ricorrenti nella giornata (5-10 episodi al giorno) e possono accadere nelle circostanze più varie. Gli episodi si manifestano con maggior frequenza in situazioni di monotonia o nel periodo postprandiale; tuttavia possono realizzarsi in qualsiasi condizione, come dei veri e propri “colpi di sonno improvvisi”, ad esempio in attesa alla fermata dei mezzi pubblici o durante una conversazione telefonica di lavoro.

Gli attacchi di sonno possono essere preannunciati e solo in parte e con molta difficoltà possono essere procrastinati. In genere i pazienti narcolettici che si concedono brevi pisolini, ne traggono grande beneficio e ristoro, spesso dopo tali pisolini si ricordano di aver sognato Il narcolettico inoltre spesso racconta di trovarsi in uno stato di costante sonnolenza e di vivere mettendo in atto dei “comportamenti automatici” per cercare di limitare il disturbo. 

CATAPLESSIA

È un fenomeno caratterizzato da un’improvvisa perdita del tono muscolare, che può riguardare solamente i muscoli del volto e del collo con caduta della mandibola e difficoltà nell’eloquio con parola poco scandita e confusa, oppure dondolio del capo, cedimenti delle ginocchia o degli arti superiori lasciando cadere gli oggetti, oppure dell’intero corpo. In questo ultimo caso vi sarà una debolezza diffusa con cedimento degli arti inferiori, fino alla caduta a terra. 

Gli attacchi di cataplessia sono in genere favoriti da intense emozioni sia positive come una risata, una sorpresa, ma anche negative come paura o rabbia. Questi episodi possono durare da pochi secondi a minuti e la coscienza di solito è mantenuta per tutto l’evento. L’interpretazione di questi episodi è che siano legati alla comparsa improvvisa di una perdita del tono muscolare, tipico della fase REM che fa intrusione improvvisamente, in maniera patologica, durante la veglia. 

PARALISI DEL SONNO 

È una condizione piuttosto spaventosa per chi la vive che si manifesta a letto, quando il paziente sta per addormentarsi o per svegliarsi, con incapacità di muoversi e di parlare, nonostante si cerchi di farlo. È anche essa interpretabile come l’intrusione della paralisi muscolare tipica del sonno REM durante la veglia. Occasionalmente può manifestarsi anche nel soggetto normale, specie in condizioni di privazione di sonno. 

PARALISI DEL SONNO

ALLUCINAZIONI IPNAGOGICHE E IPNOPOMPICHE

Sono degli episodi allucinatori che si manifestano al momento dell’addormentamento (ipnagogiche) o al risveglio (ipnopompiche). I pazienti riferiscono di vedere insetti sulle pareti oppure volti più o meno noti che compiono azioni in casa. Frequentemente si associano alle paralisi del sonno e alcuni pazienti descrivono le allucinazioni anche in momenti di veglia, indipendentemente dal sonno. Questi fenomeni sono verosimilmente le manifestazioni oniriche del sonno REM che intrudono nella veglia. Anche questi fenomeni possono essere presenti in soggetti sani, specialmente dopo privazione di sonno.

ALTRI SINTOMI

Sono stati inoltre descritti altri sintomi meno specifici, ma comunque frequentemente lamentati dai soggetti narcolettici, tra cui:

• sonno notturno disturbato;
• depressione;
• cefalea. 

Solamente il 10% – 15% dei narcolettici, però, manifesta la suddetta sintomatologia clinica completa. 

QUALI SONO LE CAUSE DELLA NARCOLESSIA?

La narcolessia è una patologia la cui causa scatenante non è ancora conosciuta.

Gli studi eseguiti  hanno mostrato il coinvolgimento di numerose molecole del cervello, tra cui la più importante è l’ipocretina (anche conosciuta come orexina), un neurotrasmettitore che nei narcolettici si è dimostrato ridotto all’interno del liquor cefalo-rachidiano, fino a risultare quasi completamente assente nella maggior parte  dei soggetti affetti da narcolessia con cataplessia.

Il deficit di orexina determina l’impossibilità di mantenere la veglia per tempi prolungati favorendo quindi i colpi di sonno e le intrusioni di sonno REM durante la veglia.

Alla base della patologia è stata ipotizzata una reazione autoimmune inizialmente scatenata da virus o batteri con successiva produzione di anticorpi contro i neuroni preposti alla regolazione del ritmo sonno-veglia. Che una potenziale causa sia una risposta immunitaria eccessiva è stato anche posto in relazione al frequente riscontro della positività all’allele HLA DQB1*0602 in più del 90% dei pazienti con narcolessia. Tuttavia il suddetto allele si trova anche in soggetti sani e non è presente in tutti i pazienti narcolettici, per cui anche altri fattori, ambientali e genetici, predisponenti concorrono nella genesi della patologia. 

A tal proposito sono state anche descritte correlazioni con la Sclerosi Multipla, patologia autoimmune in cui si assiste ad un attacco diretto contro il sistema nervoso. I casi di narcolessia nella Sclerosi Multipla sarebbero legati a lesioni di aree cerebrali coinvolte nella genesi del sonno e della veglia. Solamente l’1% dei casi di narcolessia presenta familiarità: il rischio del riscontro di narcolessia fra parenti di primo grado è del 1% – 2%.

LA NARCOLESSIA È PERICOLOSA O INVALIDANTE?

La narcolessia è una malattia cronica che si sviluppa lentamente nel corso degli anni e si mantiene per tutta la vita alternando periodi di accentuazione e attenuazione dei sintomi. Determina ripercussioni in tutti gli ambiti della vita, lavorativa, scolastica e nei rapporti interpersonali. Inoltre la diagnosi è spesso tardiva e può inizialmente essere scambiata per depressione, epilessia o disturbi psichiatrici. La severità della patologia è diversa da paziente a paziente, ma in alcuni casi può essere molto invalidante, soprattutto in quanto l’eccessiva sonnolenza diurna può comportare una maggior probabilità di incidenti domestici, sul posto di lavoro o stradali.

Per quanto riguarda la possibilità di ottenere la patente di guida, la Commissione medica valuterà caso per caso, sulla base della presenza di determinati sintomi ed efficacia al trattamento, identificando delle “classi di rischio” che porteranno a stabilire l’idoneità, il tipo di patente e i termini del rinnovo. 

È noto che esiste una grande variabilità inter-individuale e i soggetti narcolettici in genere, informati della diagnosi e delle opzioni terapeutiche, riescono a mettere in atto comportamenti e strategie adeguate per evitare rischi e incidenti alla guida. 

Le persone affette da narcolessia hanno diritto al riconoscimento dell’invalidità civile se la malattia determina una riduzione della capacità lavorativa in misura superiore al 33%. La Commissione valuterà i singoli casi in considerazione della gravità della malattia, efficacia della terapia e di quanto questa riduca la capacità lavorativa.     

COME SI DIAGNOSTICA LA NARCOLESSIA?

In caso di un sospetto di narcolessia, i pazienti devono essere inviati a un Centro del Sonno specializzato. Per porre diagnosi di narcolessia è necessario che il soggetto presenti ipersonnia diurna quasi quotidianamente da almeno 3 mesi, non giustificata da altre cause come l’ assunzione di farmaci sedativi, privazione cronica di sonno, sindrome depressiva, altre patologie del sonno responsabili di scarso ristoro notturno, come ad esempio la sindrome delle apnee nel sonno o altre condizioni neurologiche o psicologiche.

Per quanto riguarda la narcolessia nel soggetto anziano bisogna valutare attentamente la presenza di cause potenzialmente responsabili di eccessiva sonnolenza diurna e l’alterazione del ciclo sonno-veglia che spesso si riscontra nelle età più avanzate. 

In ogni caso i dati clinici devono essere confermati strumentalmente tramite l’esecuzione della polisonnografia notturna (per rilevare la ridotta latenza dell’addormentamento e del sonno REM) e a eseguire il “test delle latenze multiple” (Multiple Sleep Latency, Test MSLT). Il test MSLT si svolge durante il giorno, chiedendo al paziente di provare più volte ad addormentarsi. Viene considerato indicativo della patologia il riscontro, in corso di MSLT, di una latenza media di addormentamento inferiore a 8 minuti e la comparsa di sonno REM in almeno 2 delle sedute.

Si può inoltre eseguire il dosaggio dell’ipocretina-1 liquorale, che è suggestivo di narcolessia se ≤110 ng/l.

SONNOLENZA, LA SCALA DI EPWORTH

La scala della sonnolenza di Epworth (Epworth sleepiness scale-ESS) è un questionario di autovalutazione riguardante la propensione ad addormentarsi durante lo svolgimento di diverse attività, come guardare la tv, leggere, viaggiare come passeggeri, conversare con qualcuno. Consiste in otto domande e restituisce il risultato in una scala numerica da 0 a 24: un punteggio superiore a 10 è indicativo di eccessiva sonnolenza diurna.

La ESS da sola non fornisce una diagnosi di narcolessia, ma può essere indicativa di un problema da indagare con accertamenti diagnostici.

COME SI CURA?

Dal punto di vista terapeutico non esistono dei rimedi capaci di curare le cause scatenanti, tuttavia è possibile trattare la maggior parte dei sintomi. La terapia  si basa prima di tutto su un approccio comportamentale, volto a ottimizzare il ritmo sonno-veglia e le abitudini di sonno, ad esempio con dei "pisolini strategici" di circa 20 minuti, distribuiti nei momenti della giornata più critici per la sonnolenza.

Risulta infatti molto utile avere dei ritmi del sonno regolari, assicurare  adeguate ore di riposo notturno, evitare attività fisica e turni lavorativi serali. 
Molti pazienti tuttavia, nonostante gli accorgimenti suddetti, necessitano di un trattamento farmacologico.

Sono infatti diverse le opzioni terapeutiche disponibili, volte principalmente al controllo della sonnolenza diurna (es. modafinil, pitolisant, sodio oxibato). Per quanto riguarda la cataplessia, classicamente il trattamento si basa su farmaci antidepressivi, (triciclici, es. cloripramina, SSRI, es. fluoxetina, sertralina, o venlafaxina). In relazione all’ipotesi, attualmente sempre più fondata, che la narcolessia abbia una causa autoimmune sono state tentate anche terapie con immunoglobuline, plasmaferesi e cortisone i cui risultati sono però ancora controversi. In ogni caso il trattamento deve essere sempre impostato dopo attenta valutazione del quadro clinico e sulla base delle caratteristiche del paziente. 

La narcolessia è un disturbo cronico che dura tutta la vita: in alcuni casi i sintomi tendono a peggiorare nei due o tre decenni successivi alla comparsa della malattia, in altri casi possono diminuire, anche se non scomparire del tutto.
La terapia farmacologica e il cambiamento dello stile di vita possono contribuire a migliorare la qualità della vita e abbassare il rischio significativamente alto per i narcolettici di morte o lesioni gravi derivanti da incidenti automobilistici o lavorativi.

IL CENTRO DI MEDICINA DEL SONNO DI AUXOLOGICO

Il Centro Medicina del Sonno è accreditato dalla Società Italiana di Medicina del Sonno (AIMS) e svolge attività clinica e di ricerca sui disturbi del sonno. Caratteristica peculiare del Centro di Medicina del Sonno, unico nel suo genere in Italia, è la possibilità di studiare gli effetti cardiovascolari dei diversi disturbi del sonno.

CENTRO SONNO LOMBARDIA | CENTRO SONNO PIEMONTE

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UNA MALATTIA CARDIACA SU BASE GENETICA

La Sindrome del QT lungo è così chiamata per l’allungamento caratteristico dell’intervallo tra due onde (Q e T) dell’elettrocardiogramma (Figura), cioè tra il momento in cui comincia la contrazione dei ventricoli e quello in cui si conclude la ricarica elettrica - che avviene dopo ogni battito.

La Sindrome del QT lungo rappresenta la prima causa di morte improvvisa (cioè il decesso per cause naturali di origine cardiaca che consegua a un'improvvisa perdita di coscienza entro un’ora dall’esordio dei sintomi) sotto i 20 anni e circa il 15% delle cosiddette “morti in culla” o SIDS (acronimo dall’inglese Sudden Infant Death Syndrome).

La Sindrome del QT lungo ha una frequenza di 1 su 2000 nati ed è causata da mutazioni su geni che controllano le correnti al potassio ed al sodio. Attualmente ne sono stati identificati 17, di cui i tre più importanti sono: KCNQ1 che determina la variante LQT1, HERG che determina la variante LQT2, e SCN5A che determina la variante più rara LQT3.

SINTOMI

Molti dei tragici episodi spesso riportati dai giornali (“Tredicenne muore d’infarto durante la partita di calcio”) sono in realtà sindromi del QT lungo non diagnosticate che uccidono alla loro prima manifestazione clinica.

I pazienti, per lo più bambini e adolescenti, giungono all'attenzione del medico dopo l’osservazione di alcuni sintomi o a seguito di alcuni eventi quali:

• svenimenti non attribuibili ad altre cause;
• segnalazione da medici sportivi che al momento della visita per l’idoneità notano qualcosa di anomalo a livello elettrocardiografico;
• tachicardia ventricolare, perché le manifestazioni cliniche della Sindrome del QT lungo sono appunto legate alla comparsa di episodi di tachicardia ventricolare detta a “Torsione di Punta”.

La durata degli episodi determina i sintomi che possono essere:

• sincopi (cioè perdite di coscienza transitorie);
• arresto cardiaco;
• morte improvvisa quando le Torsioni di Punta degenerano in fibrillazione ventricolare.

I fattori scatenanti principali sono lo stress emotivo o fisico (particolarmente pericolosi sono il nuoto, gli spaventi improvvisi, gli sforzi fisici eccessivi e quelli fatti sotto pressione emotiva come scappare da qualcuno o - per i più piccoli - giocando a nascondino), ma in alcuni casi gli eventi sono indotti da rumori improvvisi (quali il suono della sveglia o lo squillo del telefono) e altri avvengono durante il sonno.  Gli stati d'ansia o lo stress cronico non fanno mai bene, ma non vi sono evidenze di un nesso causale diretto tra queste situazioni ed eventi aritmici improvvisi.

Vi è una stretta correlazione tra i fattori che scatenano le aritmie e il tipo di mutazione di cui il paziente è portatore.

COME AVVIENE LA DIAGNOSI?

L’analisi genetica è attualmente di routine ed è diventata una componente essenziale per il management clinico. L’identificazione del gene che provoca la malattia permette di individuare condizioni di vita più o meno pericolose, di effettuare un trattamento gene-specifico e soprattutto di effettuare il cosiddetto “screening a cascata” per identificare rapidamente tutti i familiari portatori della mutazione, attuando in questo modo la prevenzione della morte improvvisa nell’intera famiglia, dove molto spesso raccogliendo la storia clinica vengono alla luce episodi di svenimenti o convulsioni, a volte delle diagnosi di epilessia o dei casi di morte improvvisa in giovane età.

E LA TERAPIA?

Un aspetto determinante che riguarda l’importanza di una diagnosi corretta e tempestiva sta nella grande efficacia delle terapie disponibili. La terapia iniziale deve essere sempre quella con farmaci β-bloccanti a dose piena. È stato dimostrato come nella sindrome del QT lungo non tutti i β-bloccanti abbiano pari efficacia e come sia importante somministrare soltanto il propranololo ed il nadololo. Con i β-bloccanti la mortalità, che nei sintomatici non trattati è di circa il 60%, è inferiore al 2%.

Quando un paziente in trattamento con β-bloccanti a dose piena ha una nuova sincope è necessario aumentare la copertura terapeutica. Il primo passo non deve automaticamente essere quello dell’impianto di un ICD, ma l’esecuzione della denervazione cardiaca simpatica di sinistra, intervento eseguito in 35-40 minuti senza aprire il torace e in grado di modificare radicalmente la prognosi con un importante effetto positivo sulla qualità di vita. Quando un paziente in terapia β-bloccante ha un arresto cardiaco o un paziente dopo denervazione ha ancora una sincope è allora corretto impiantare un defibrillatore.

È bene evidenziare che molti sono i farmaci di uso comune (antibiotici, antistaminici, ecc.) le cui caratteristiche farmacologiche possono portare ad un indesiderato allungamento dell’intervallo QT che potrebbe essere fatale nei soggetti affetti da sindrome del QT lungo. Per questo consigliamo ai pazienti di verificare sempre se un farmaco prescritto per qualsiasi altra patologia compaia nell’elenco costantemente aggiornato che potete trovare qui (è disponibile anche una app - gratuita e in lingua italiana). In questo caso, suggeriamo di contattare il proprio medico per valutare l’opportunità di sostituire tale farmaco con un altro con lo stesso effetto terapeutico ma non compreso nell’elenco di quelli da evitare.

La pericolosità della malattia, quando non gestita in modo corretto, la grande efficacia delle terapie disponibili, la stretta correlazione con la genetica, fanno sì che essa vada trattata in Centri specializzati e da specialisti cardiologi con esperienza specifica nella Sindrome del QT lungo.

Leggi anche: Sindrome QT Lungo, i risultati di un nuovo studio

CENTRO ARITMIE GENETICHE DI AUXOLOGICO

Il Centro Aritmie Genetiche si rivolge ai pazienti affetti da Sindrome del QT lungo, Sindrome di Brugada, Tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica, Fibrillazione ventricolare idiopatica e Sindrome del QT Corto.

Il Centro è diretto dal Prof. Schwartz, esperto riconosciuto a livello mondiale nel settore delle aritmie di origine genetica, e si avvale della collaborazione di tre cardiologi, un’infermiera dedicata, un’addetta alla segreteria, oltre a quattro biologi molecolari, una psicologa e ad un’esperta in statistica. Composto da quattro ambulatori, un’ampia sala d’attesa e lavorando in stretta sinergia con il Laboratorio di Cardiologia Molecolare e con il Servizio di Elettrofisiologia di Auxologico San Luca, il Centro fornisce ai pazienti assistenza cardiologica specifica, analisi strumentali e genetiche e consulenza psicologica.

In particolare, il Centro è un punto di riferimento per i pazienti affetti da Sindrome del QT lungo, di cui il Prof. Schwartz è internazionalmente riconosciuto quale uno dei maggiori esperti al mondo. Egli si occupa infatti di questa malattia dal 1971 e ha dato contributi fondamentali alle conoscenze riguardanti sia il management clinico sia i meccanismi genetici che ne sono la causa.

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UN'ARITMIA CARDIACA SU BASE GENETICA

La sindrome di Brugada è una malattia geneticamente determinata che predispone al rischio di aritmie ventricolari maligne e può essere causa di morte improvvisa in giovani adulti con cuore strutturalmente sano.

Tipicamente gli uomini manifestano la malattia più frequentemente delle donne e difficilmente la Sindrome di Brugada si manifesta in età pediatrica. La malattia ha una prevalenza stimata di 5 su 10.000 e una trasmissione autosomica dominante; pertanto la probabilità di trasmettere la patologia è del 50% a ogni gravidanza.

La causa è genetica: il principale gene alla base di questa malattia è SCN5A, che codifica per il canale del sodio all’interno delle cellule cardiache.
L’indagine genetica, eseguita di routine presso il Centro Aritmie Genetiche di Auxologico a seguito di un semplice prelievo di sangue, è importante non solo per la gestione clinica del paziente, ma soprattutto per l’identificazione di tutti i familiari affetti.

Data l’origine genetica della sindrome, indagare la storia familiare è molto importante. I pazienti con sindrome di Brugada possono avere storia familiare positiva per morte improvvisa in età giovanile (cioè un’età inferiore ai 50 anni) per cause non note, familiari a cui è stata posta diagnosi di epilessia (non per una associazione tra le due malattie, ma per la possibile confusione tra episodi epilettici e sincopi aritmiche) oppure storia di aborti tardivi in famiglia.

Cosa sono le aritmie?

I SINTOMI

Caratteristica di questa malattia è un’estrema variabilità di presentazione clinica e, soprattutto, elettrocardiografica. Infatti, l’elettrocardiogramma del paziente affetto può variare anche all’interno di una stessa giornata, passando da momenti in cui il tracciato è sostanzialmente normale ad altri in cui può essere francamente patologico.

I pazienti affetti da sindrome di Brugada possono essere anche totalmente asintomatici oppure manifestare i sintomi della malattia con episodi di sincope non preceduta da avvisaglie, episodi di cardiopalmo associato a malessere, oppure episodi di enuresi notturna (“fare la pipì a letto”), cosa che si può verificare nel caso in cui il paziente abbia avuto una sincope aritmica durante la notte con rilascio sfinteriale.

I sintomi si manifestano più facilmente a riposo, nella fase di recupero dall’esercizio o durante il riposo notturno; l’esercizio fisico o l’attivazione adrenergica (cioè la naturale reazione allo stress sia psichico sia fisico) di per sé non costituiscono fattori favorenti le aritmie in questa patologia.

Dal punto di vista elettrocardiografico le caratteristiche a cui prestare particolare attenzione per l’eventuale sospetto di sindrome di Brugada sono blocco di branca destra incompleto (presenza di una piccola R’ in V1-V2 senza slargamento del QRS) con sopraslivellamento del tratto ST di almeno 2 mm in una qualsiasi delle derivazioni precordiali di destra. Se il sopraslivellamento ha un aspetto “a sella” l’ECG è solamente sospetto, se il sopraslivellamento ha un aspetto “a tenda” il pattern è diagnostico per la sindrome di Brugada.

COME SI DIAGNOSTICA?

Quando un medico ha posto il sospetto di sindrome di Brugada, è necessario eseguire altri accertamenti tra cui ecocardiogramma (per escludere che le alterazioni elettrocardiografiche siano secondarie a cardiomiopatie), test da sforzo e holter ECG delle 24 ore a 12 derivazioni.

Già in seguito a questi accertamenti è talvolta possibile porre la diagnosi di sindrome di Brugada. In questo caso si parla della presenza di “pattern diagnostico spontaneo”.
Tuttavia, nella maggior parte dei casi ciò non si verifica ed è pertanto necessario ricorrere a un test farmacologico che consenta di escludere la presenza di Sindrome di Brugada o di confermare la diagnosi. Questo test si chiama “test alla Flecainide o all’Ajmalina”, si esegue in regime di day hospital e prevede l’infusione di Flecainide o Ajmalina, farmaci che in presenza della malattia fanno emergere il profilo elettrocardiografico diagnostico. Questo test non ha la finalità di provocare aritmie.

COME SI CURA?

Determinante per questa sindrome è una diagnosi tempestiva. La terapia dipende dal livello di rischio del paziente. Può variare da un semplice follow up clinico semestrale nei casi con un livello di rischio ritenuto lieve, all’impianto di defibrillatori impiantabili in pazienti che sono ritenuti avere un rischio aritmico più elevato o che hanno già avuto manifestazioni aritmiche della malattia.

La Sindrome di Brugada non ha una progressione clinica definita, quindi un paziente può anche mantenersi nella fascia di basso rischio aritmico per tutta la vita, oppure possono rendersi palesi alcune caratteristiche che dimostrano che il livello di rischio è cambiato. Per questo è molto importante eseguire i controlli cardiologici programmati. Nei pazienti in cui il rischio non è così alto da richiedere l’impianto di un defibrillatore, ma nemmeno così basso da richiedere un semplice follow-up, nel Centro Aritmie Genetiche di Auxologico viene valutata l’opzione farmacologica con chinidina.

Ecocardiografia di base e avanzata

IL CENTRO ARITMIE GENETICHE DI AUXOLOGICO

Il Centro Aritmie Genetiche di Auxologico è altamente specializzato nella ricerca e nella terapia delle forme di aritmie ereditarie (come Sindrome del QT lungo, Sindrome di Brugada, tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica, cardiomiopatie) con particolare esperienza nella diagnostica clinico-strumentale e nella diagnostica genetica in ottica di prevenzione.

Presso il Centro Aritmie Genetiche di Auxologico i pazienti affetti da Sindrome di Brugada possono ricevere un’assistenza competente e completa, che va dalla visita cardiologica e relativi test strumentali (elettrocardiogramma, ecocardiogramma, test da sforzo, Holter ECG a 12 derivazioni delle 24 ore, test alla flecainide, test da carico con la chinidina) all’analisi genetica, all’eventuale impianto di defibrillatore .

Il test alla flecainide e il test da carico con la chinidina, così come l´impianto di un defibrillatore, laddove si rendesse necessario, vengono eseguiti in collaborazione con i Colleghi del Servizio di Elettrofisiologia di Auxologico San Luca.

INFORMAZIONI E PRENOTAZIONI

Segreteria: 0261911-3400 (ore 11.30-13.30, dal lunedì al venerdì) | centroaritmiegenetiche@auxologico.it
Servizio di Psicologia Clinica: centrosids@auxologico.it