Demenza Frontotemporale

Cos'è la Demenza Frontemporale? Sintomi inziali

La Demenza Frontotemporale (FTD), seconda patologia dementigena per incidenza, presenta con la forma classica comportamentale o bvFTD un quadro clinico che si caratterizza per: 

• cambiamento di personalità e di comportamento con manifestazioni quali disinibizione e disfunzioni esecutive con scarsa pianificazione;
• ridotta empatia;
• perdita di giudizio;
• difficoltà organizzative;
• isolamento;
• comportamenti antisociali;
• compulsioni e movimenti stereotipati con disturbi dell'alimentazione (iperfagia).

Si associano altre sfumate manifestazioni come apatia, perseverazione e progressivamente disturbi cognitivi e dell’eloquio. Si possono variamente associare quadri clinici suggestivi di parkinsonismo o di sofferenza motoneuronale a configurare una malattia sistemica con interessamento di diverse aree del sistema nervoso oltre la corteccia frontotemporale.

Demenza Frontemporale e valutazione neuropsicologica

Generalmente la valutazione neuropsicologica accurata evidenzia una disfunzione esecutiva e alterazioni del linguaggio con funzioni visuo-spaziali conservate: i deficit di linguaggio nella bvFTD sono minimi e non qualificabili come afasia. Le funzioni mnesiche sono variabilmente alterate e in alcuni casi il quadro cognitivo può risultare nei limiti di normalità pur in presenza di alterazioni comportamentali. Alla bvFTD si accostano le afasie progressive primarie o PPA dove la neurodegenerazione interessa principalmente le aree corticali deputate al linguaggio: due sono le varianti classicamente diagnosticabili secondo i criteri di Gorno-Tempini et al.(2011). La variante nonfluente/agrammatica (nfvPPA) e la variante semantica (svPPA) si contraddistinguono per specifici disturbi del linguaggio. La variante logopenica (lvPPA), al contrario, si caratterizza per un quadro neuropatologico similare alla Malattia di Alzheimer e pertanto non viene considerata parte della Demenza Frontotemporale. Casi di PPA mista sono stati saltuariamente riportati. L’esordio della sintomatologia sia della bvFTD che della PPA può essere sfumato spesso rappresentando un problema diagnostico quando il paziente viene interpretato affetto da patologia psichiatrica: la testimonianza del compagno o comunque del familiare è importante e il Neurologo deve sempre richiedere la presenza dei familiari per raccogliere utili informazioni.

Demenza Frontemporale: la diagnosi

La valutazione clinica rappresenta la garanzia della corretta diagnosi che può avvalersi per una più corretta definizione del contributo della valutazione neuropsicologica: infatti l’attenta valutazione cognitiva e comportamentale costituiscono il fondamento della diagnosi. La co-espressione di segni di interessamento extrapiramidale e/o motoneuronale impongono al Neurologo una dettagliata valutazione neurologica e la esperfienza del Centro Disturbi Cognitivi e Demenze di Auxologico fornisce l’adeguata esperienza per garantire la corretta e precoce diagnosi. Lo studio neuroradiologico rimane essenziale anche per escludere altre patologie con supporto della medicina nucleare con l’utilizzo di traccianti volti a dimostrare la disfuzione di popolazioni neuronali specifiche (PET con FDG, TAU, PiB).

L’analisi genetica eseguita in Auxologico è giustificata dalla familiarità della patologia anche perché la frequenza di mutazione raggiunge il 40% e oltre dei casi: la sequenza di geni candidati, l’utilizzo di pannelli genici, la sequenza dell’esoma fanno parte della pratica clinica più moderna. L’acquisizione di biomarcatori nel liquor e oggi nel plasma in Istituto rappresenta la nuova frontiera della ricerca volta alla definizione diagnostica quanto più specifica e precoce del quadro clinico nella prospettiva di una terapia anche se ad oggi la progranulina rimane l’unico marcatore dosabile nella patologia.

Demenza Frontemporale, Alzheimer e SLA

La combinazione dei rilievi neuroradiologici con l’acquisizione dei biomarcatori può largamente contribuire non solo alla diagnosi conclusiva ma anche a definire il quadro neuropatologico sottostante come nel caso della lvPPA, caratterizzata appunto da una neuropatologia simil-Alzheimer accompagnata dai biomarcatori liquorali indicativi. La Demenza Frontotemporale entra nel novero delle patologie neurodegenerative legate alla aggregazione di proteine con compromissione della sopravvivenza della cellule neuronali e astrogliali principalmente nella corteccia frontotemporale: la definizione di mutazioni patogenetiche in una significativa percentuale di pazienti non ha giovato a definire un meccanismo comune di malattia ma, al contrario, ha delineato patogenesi diversificate secondo diverse vie metaboliche.

Nel 45% dei casi la proteina aggregata è TAU o TDP-43, mentre nel 9% è FUS: la scoperta che gli aggregati di proteina TDP-43 accomunano la FTD ad un’altra malattia neurodegenerativa, la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA), ha contribuito ad accellerare la convergenza degli sforzi volti a definire comuni meccanismi patogenetici, preliminare per lo sviluppo di terapie. TDP-43 e FUS sono anche proteine che legano l’RNA e questo ha aperto prospettive patogenetiche impreviste per meccanismi legati all’interazione con l’acido nucleico specifico. La scoperta di C9orf72 nel 2011 ha rappresentato un momento storico perché il gene è il più frequente nella Demenza Frontotemporale sporadica e familiare: la FTD è diventata una malattia da espansione, gli aggregati patologici sono rappresentati dalla proteina TDP-43 e infine nel liquor/plasma vi è un dipeptide misurabile incrementato con la patologia. C9FTD è diventato di riferimento per la ricerca pre-clinica e clinica anche ponendo il problema della espressione tissutale del gene nelle diverse aree del sistema nervoso a definire diverse patologie anche nell’ambito della stessa famiglia (FTD, SLA, parkinsonismi, etc.).

Demenza Frontemporale, le nuove cure

Per decifrare ulteriormente i meccanismi patogenetici sono utilizzati modelli in vivo (topi transgenici con espressione di mutazioni patogenetiche tra le quali TAU e c9orf72 a riprodurre con variabile successo il fenotipo clinico) e cellule staminali umane in coltura derivate da paziente (iPSCs) differenziate nei diversi fenotipi neurali come cellule corticali. La nuova frontiera è rappresentata dagli organoidi che permettono di studiare in condizioni più fisiologiche perché tridimensionali cellule umane mutate. Convenendo che allo stato delle conoscenze non disponiamo di una terapia che possa variare il decorso progressivo di una FTD, vari studi sono in corso in particolare con utilizzo di antisenso nelle forme con mutazione genetica o mediante l’impiego di anticorpi (GRN): i risultati sono molto attesi dai pazienti.

Il recente insuccesso dell’antisenso per il gene C9orf72 comune alla SLA lascia frustrati anche perché il trattamento aveva sortito uno dei end point, cioè la riduzione dei dipeptidi associati alla mutazione: gli insuccessi preludono talvolta a impegni più drastici per trovare una terapia efficace e la FTD è meritevole di ogni attenzione per la drammaticità del quadro clinico che coinvolge tutta la famiglia. Gli inibitori della colinesterasi variamente utilizzati non hanno dimostrato efficacia neppure nella lvPPA, anche se la comunanza neuropatologica con la Malattia di Alzheimer ne suggerisce l’impiego. Gli antidepressivi serotoninergici hanno dimostrato una seppur limitata efficacia, riducendo sintomi comportamentali come l’agitazione e i comportamenti ripetitivi in studi di livelli 1 e 2.

Gli antipsicotici atipici sono spesso utilizzati per mitigare disturbi comportamentali della malattia. I deficit cognitivi e l’apatia non rispondono alla terapia farmacologica: la memantina non ha dimostrato alcuna efficacia. Il trattamento del paziente affetto da Demenza Frontotemporale si basa dunque prevalentemente su interventi non farmacologici: in primo piano vi è l’educazione del paziente e della famiglia. Alla diagnosi ambedue vogliono correttamente informazioni sulla evoluzione della malattia in rapporto anche ai progetti di vita. Il counselling genetico è ovviamente di aiuto nelle forme con mutazione genetica. Il riferimento alle Associazioni dei pazienti è molto importante. L’utilizzo di un diaro può essere utile per annotare in particolare i sintomi comportamentali. Le modificazioni ambientali possono risultare utili come la chiusura di porte o la rimozione del cibo per evitare iperfagia che può essere combattuta anche suddividendo il cibo in piccole porzioni. Braccialetti elettronici possono essere utilizzati con successo per seguire il paziente negli spostamenti.

Calendari e routine consolidate possono aiutare il paziente nelle funzioni esecutive fornendo una struttura e una prevedibilità d’azione. Misure di sicurezza vanno previste per la mancanza di giudizio e l’impulsività. Il Neurologo dovrebbe continuamente monitorare il livello di accudimento fornito dal caregiver e definire la necessità di incrementare l’assistenza con eventuali altre figure professionali. Analogamente, va considerata la capacità del paziente di continuare il lavoro e di condurre l’automobile. Sono particolarmente i disturbi comportamentali a minare la convivenza familiare perché segnati eventualmente anche da aggressività fisica e/o sessuale. Considerata l’età spesso non senile del paziente, i figli a casa possono risultare giovani e quindi più vulnerabili. La necessità di dover ricorrere a strutture organizzate rappresenta una costante possibilità e talvolta una necessità per la famiglia che si trova a prendere una decisione difficile e spesso non scevra da gravami economici. Nelle fasi più avanzate il paziente affetto da Demenza Frontotemporale richiede cure palliative ed eventualmente istituzionalizzazione parmanente.

Il Centro Disturbi Cognitivi e Demenze di Auxologico

Il Centro Disturbi Cognitivi e Demenze (CDCD) di Auxologico fa parte del Dipartimento di Neuroscienze e dell'Unità Operativa Neurologia dell’IRCCS Auxologico San Luca e si occupa della valutazione, della diagnosi e del trattamento dei disturbi cognitivi e delle demenze. È riconosciuto dalla Regione Lombardia e inserito nell’Osservatorio Demenze dell’Istituto Superiore di Sanità. .

Il Centro opera a Milano presso Auxologico San Luca, Auxologico Mosè Bianchi e presso Auxologico Meda in provincia di Monza e Brianza e si occupa di:

• demenze quali Malattia di Alzheimer, Demenza Fronto-Temporale, Demenza a Corpi di Lewy, Malattia di Parkinson con demenza, lParalisi Sopranucleare Progressiva, Degenerazione Cortico-Basale, Malattia di Huntington, Demenza Vascolare;
• Mild Cognitive Impairment (MCI) o Disturbo Cognitivo Lieve (es. deficit di memoria).

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